Статины при диабете

Статины при диабете

Statins and Risk of New-Onset Diabetes Mellitus: is there a Rationale for Individualized Statin Therapy?
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3961631/

Статины (ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент-А-редуктазы) являются агентами первой линии для лечения гиперлипидемии у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых (CV) событий и являются наиболее часто назначаемыми препаратами по всему миру. Несмотря на то, что они безопасны и хорошо переносятся, все больше доказательств того, что статины связаны с повышенным появлением сахарного диабета нового типа (DM). Недавние экспериментальные и клинические данные побудили Управление по контролю за продуктами и лекарствами США добавить информацию к меткам статинов в отношении повышенного риска развития DM 2-го типа. Основная цель этого обзора — критически обсудить клинические данные относительно ассоциации использования статинов с новым начальным ДМ, соотношением пользы / риска CV со статинами и обоснованием индивидуальной терапии статинами.

Статины (ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент-А [HMG-CoA] редуктазы) являются наиболее часто назначаемыми сердечно-сосудистыми (CV) лекарствами во всем мире [1].

Несмотря на то, что они безопасны и хорошо переносятся, новые данные свидетельствуют о том, что статины связаны с увеличением частоты новообразованного сахарного диабета (ДМ). Эти недавние проблемы побудили Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) добавить информацию к этикеткам статинов о повышенном риске повышения уровня сахара в крови и развитии DM 2-го типа [2]. Настоящая статья направлена ​​на критическое обсуждение (i) механизмов и клинических данных, связывающих статины с началом ДМ, (ii) влияния различных типов статинов или доз на ДМ и (iii) обоснования индивидуальной терапии статинами на основе различных клинических сценариев , включая CV пациента и профиль метаболического риска.

Хотя точный путь, ответственный за начало DM при терапии статинами, до сих пор неизвестен, существует несколько постулируемых механизмов, некоторые из которых можно упомянуть.

Статины могут понижать регуляцию функции β-клеток поджелудочной железы и секреции инсулина путем ингибирования индуцированных глюкозой сигнальных путей Ca2 + [3].

Выделение инсулина может также ухудшаться уменьшенным количеством аденозинтрифосфата (АТФ), являющимся результатом подавления статинов биосинтеза убихинона [4], что в конечном итоге вызывает замедленное производство АТФ. Также было выдвинуто предположение, что статины могут способствовать апоптозу β-клеток, усиливая образование оксида азота эндотелием [5]. Несмотря на то, что статины не оказывают классового эффекта на чувствительность к инсулину, наблюдаются некоторые межклассовые различия.

Другой предложенный путь, влияющий на чувствительность к инсулину у пациентов, получавших статины, — это воздействие на чувствительный к инсулину тип транспортера глюкозы (GLUT) -4. Ингибирование HMG-CoA-редуктазы, промотированной статинами, оказывает подавляющее влияние на синтез изопреноидов, что в свою очередь приводит к снижению экспрессии GLUT-4 и, в конечном счете, к нарушению транспорта глюкозы. Два исследования [6, 7] показали, что этот механизм характерен для аторвастатина и ловастатина; напротив, снижение уровня созревания адипоцитов не сообщалось при потреблении правастатина. Еще один предложенный механизм заключается в влиянии на метаболизм адипонектина. Адипонектин представляет собой гормон, который модулирует некоторые метаболические процессы, включая регуляцию глюкозы. Среди его действий он уменьшает глюконеогенез и увеличивает поглощение глюкозы; высокие уровни адипонектина были связаны с уменьшением риска развития DM 2-го типа в проспективном исследовании [8]. Сообщалось, что Симвастатин значительно снижает уровни адипонектина и чувствительность к инсулину у пациентов с гиперхолестеринемией [9].

Также было выдвинуто предположение, что липофильные и гидрофильные статины оказывают различное влияние на адипонектин и резистентность к инсулину. Правостатин, гидрофильный статин, повышает уровень адипонектина и чувствительность к инсулину [10]. Экспериментальное исследование, недавно проведенное Кохом и его коллегами [11], показало, что розувастатин, который является более сильным и менее гидрофильным, чем правастатин, связан с неблагоприятными метаболическими эффектами, включая повышение резистентности к инсулину и гликозилированного гемоглобина. Напротив, правастатин оказался безопасным, уменьшив эти два параметра; в текущем исследовании розувастатин также уменьшал уровни адипонектина в плазме.

Несколько недавних рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) дали противоречивые результаты в отношении индукции ДМ статинами. Исследование WOSCOPS (Запад Шотландии по профилактике коронарных артерий) показало, что заболеваемость DM была на 30% ниже у мужчин, получавших правастатин 40 мг / день, чем у пациентов, получавших плацебо [12]. Тем не менее, это не наблюдалось при аторвастатине 10 мг / сут в исследовании ASCOT-LLA (англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов-липидов) [13], ни с симвастатином 40 мг / сут в исследовании HPS (исследование защиты сердца) [14]. Исследование JUPITER (обоснование использования статинов в первичной профилактике: исследование вмешательства в розувастатин) [15] с использованием розувастатина 20 мг / сут у пациентов с повышенным уровнем С-реактивного белка (CRP) было остановлено раньше, когда промежуточный анализ обнаружил снижение на 44% первичной конечной точки. Тем не менее, во время исследования было отмечено более высокое заболеваемость СД на 26%.

Rajpathak et al. [16] провели метаанализ пяти испытаний с участием 51 619 участников, из которых 1,943 разработали DM. Было обнаружено небольшое, но значительное увеличение риска ДМ: относительный риск (ОР) 1,13; 95% доверительный интервал (CI) 1,03-1,23. Авторы пришли к выводу, что это открытие может быть связано с использованием статинов. В своем первоначальном анализе они исключали WOSCOPS, описывая его как генерирование гипотез; с включением исследования WOSCOPS, увеличение риска СД уже не было значительным.

Саттар и его коллеги [17], в более крупном метаанализе, опубликованном в 2010 году, включали 13 крупных статиновых исследований (91 140 пациентов); в каждом испытании было более 1000 участников и более 1 года наблюдения. Однако наиболее длительное наблюдение не достигало 5 лет, новый DM наблюдался у 2226 (4,89%) получателей статинов и в 2,052 (4,5%) получателей плацебо (отношение шансов [OR] 1,09, 95% ДИ 1.02 -1,17).

Можно привести два аргумента, призванных критически обсуждать эти доказательства: (i) отдельные исследования не были спроектированы и приведены в действие, прежде всего, в качестве конечной точки DM, и максимальное наблюдение не превышало 5 лет; (ii) определение DM варьировалось между испытаниями, которые часто были получены из нестандартизированных критериев, а новый DM-DM обычно не подвергался строгому скринингу. Объединив оба эти элемента, можно сделать вывод, что мы даже недооценили размер проблемы.

В последние годы был поднят вопрос о том, способствует ли тип статинов и интенсивности дозы противоречивым результатам, наблюдаемым в РКИ и метаанализе.

Картер и его коллеги [18] недавно провели исследование, основанное на популяции, которое показало, что по сравнению с правостатином (эталонным лекарственным средством во всех анализах) был повышен риск заражения DM с аторвастатином (скорректированное отношение риска [ HR] 1,22, 95% ДИ 1,15-1,29), розувастатин (HR 1,18, 95% ДИ 1,10-1,26) и симвастатин (HR 1,10, 95% ДИ 1,04-1,17). Авторы заявили, что риск, связанный с розувастатином, может иметь отношение к дозе препарата. Однако после уменьшения дозы розувастатина статистический результат был несущественным, что указывало на потенциальное влияние показательного или предписанного смещения, которое невозможно было исключить из-за наблюдательного характера исследования.

Более того, опубликованный метаанализ пяти рандомизированных исследований (N = 32, 752) [19] показал, что использование терапии статинами с интенсивной дозой по сравнению с терапией статинами средней дозы ассоциировалось с более высокой частотой новых СД. В этой работе DM развивается в 1 449 (8,8%) группы интенсивной терапии и 1300 (8,0%) группы умеренной терапии (OR 1,12, 95% ДИ 1,04-1,22). Напротив, инцидентное CV-заболевание произошло в 3 134 (19,1%) группы интенсивной терапии и 3,550 (21,7%) группы умеренной терапии (ОР 0,84, 95% ДИ 0,75-0,94). Таким образом, было зафиксировано абсолютное увеличение на 0,8% случаев СД при высоких дозах статинов и абсолютное снижение побочных CV-событий на 2,6%.

Недавно Наваресе и его коллеги [20] опубликовали крупнейший и наиболее полный метаанализ до сих пор, сравнивая темпы нового начала DM среди разных типов и доз статинов. Основными результатами, полученными из популяции 113 394 пациентов, были следующие: (i) существовал градиент риска для нового начала DM по различным типам и дозам статинов (рис.1a); (ii) терапия правастатином численно ассоциировалась с наименьшим количеством ОН новообразованного DM по сравнению с плацебо (OR 1,07, 95% доверительный интервал 0,86-1,30); напротив, лечение розувастатином было численно связано с 25% повышенным риском ДМ по сравнению с плацебо (ОР 1,25, 95% доверительный интервал 0,82-1,90); (iii) кумулятивные вероятности показали, что высокая доза правастатина была наивысшей вероятностью быть самым безопасным лечением с точки зрения нового начала DM, причем розувастатин и симвастатин проявляли наименее хорошо в этом рейтинге; (iv) по сравнению с плацебо, высокая доза правастатина обеспечивала самый надежный профиль безопасности по сравнению с другими высокодозными статинами; (v) результаты были подтверждены умеренными дозами статинов (фиг.1b); и (vi) для каждого статина увеличение доз приводило к значительно более высокому риску возникновения нового СД, чем умеренные дозы. В качестве дополнительной данности, по метарегрессионному анализу, риск развития ДМ не обнаруживался под влиянием различных способностей статинов для снижения уровня холестерина. Исходя из этих данных, этот метаанализ поддерживает исследование зависимых от молекулы механизмов, ответственных за начало ДМ (табл. 1). 1 Индивидуальный OR со связанными 95% CrIs для нового начала DM, сравнивающий интенсивные (a) или умеренные (b) дозы статина и плацебо. Адаптировано из Navarese et al. [20]. Аторв аторвастатин, доверительный интервал КРИ, сахарный диабет СД, отношение шансов ИЛИ, правопрастатин, Ровув розувастатин, симв симвастатин

Влияние различных статинов на метаболизм глюкозы

AKT-протеинкиназа B, транспортер глюкозы GLUT-4 типа 4, HMG-CoA-гидроксиметилглутарил-кофермент-A, субстрат рецептора инсулина IRS-2 2, фосфорилированная протеинкиназа B-AKT, субстрат 2 фосфорилированного инсулинового рецептора P-IRS-2, PTP -1B белковая фосфатаза-1B

CV-заболевание (ССЗ) является основной причиной смертности и одной из наиболее важных причин заболеваемости в мире. Из-за важной роли холестерина низкой плотности липопротеинов (ЛПНП) в качестве изменяемого фактора риска, на протяжении многих лет несколько международных рекомендаций рекомендовали достижение целей ЛПНП у пациентов с различными профилями риска СС (таблица 2). Действительно, статины в значительной степени продемонстрированы в нескольких экспериментальных исследованиях и метаанализах [21-23], чтобы быть полезными при вторичной профилактике CV-событий и первичной профилактике у пациентов с высоким риском. Саттар и его коллеги [17] оценили, что лечение статинами связано с 5,4 смертельными случаями от ишемической болезни сердца и случаев нефатального инфаркта миокарда на 255 пациентов, получавших лечение в течение 4 лет для каждого снижения уровня холестерина ЛПНП на 1 ммоль / л (39 мг / дл) по сравнению с контрольными. Напротив, существует риск развития одного дополнительного случая DM для 255 пациентов, получавших статины. В метаанализе Preiss et al. [19], 6.5 случаев CV были предотвращены в группе статинов с интенсивной дозой на 1000 пациентов-лет; это, в свою очередь, переводится в число, необходимое для лечения (NNT) 155 для CV-событий и число, необходимое для вреда (NNH) 498 для нового DM. При вторичной профилактике преимущества терапии статинами явно перевешивают риск DM. Таблицы 2Guidelines на цели липопротеинов низкой плотности в отношении сердечно-сосудистого риска

Американская ассоциация клинических эндокринологов AAC / Американская ассоциация диабета / Американский колледж кардиологии, Американская кардиологическая ассоциация AHA / ACCF / Американский колледж кардиологического фонда, ИБС, ишемическая болезнь сердца, хроническая почечная болезнь CKD, сердечно-сосудистая болезнь сердца, сердечно-сосудистая болезнь сердца, DM сахарный диабет, Европейское общество атеросклероза EAS, Европейское общество кардиологии ESC, семейная гиперхолестеринемия FH, показатель риска FRS Framingham, холестерин липопротеинов высокой плотности HDL-C, холестерин липопротеинов низкой плотности LDL-C, NCEP Национальная программа лечения холестерина NCEP для взрослых , Национальная ассоциация липидов NLA

Первичная профилактика у пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания — еще один важный сценарий, который не полностью используется у пациентов с низким риском, для которых статиновая терапия все чаще используется для профилактики сосудов; действительно, существуют разногласия относительно того, превышает ли абсолютная польза лечения риск развития ДМ.

Важно отметить, что метаанализ Taylor et al. [24] обнаружили, что статины при первичной профилактике ССЗ не влияют на значительное снижение смертности от всех причин; этот метаанализ показал, что относительное снижение риска смертности (RRR) составляет 17% при лечении статинами. Тем не менее, они пришли к выводу, что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать широкое использование статинов при первичной профилактике сердечных заболеваний. Авторы этого метаанализа заметили, что абсолютные выгоды были относительно небольшими — 1000 человек должны лечиться в течение 1 года, чтобы предотвратить одну смерть. Таким образом, преимущества терапии статинами могут стать очень малыми при использовании среди людей с низким абсолютным риском, а также более высокий уровень NNT для получения некоторой пользы. Таким образом, до сих пор неясно, где именно находится точка, за которой выгодные и защитные CV действия статинов начинают перевешивать диабетогенный риск первичной профилактики. В последнем метаанализе мета-анализа CTT (Trialists для лечения холестерина) [25] говорится, что даже пациенты с низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний получают выгоду от лечения, снижающего уровень холестерина. В своем исследовании каждое снижение содержания холестерина ЛПНП на 1 ммоль / л привело к абсолютному уменьшению основных сосудистых событий около 11 на 1000 пациентов, получавших лечение в течение 5 лет. Интригующе, что возраст, пол, базовый холестерин ЛПНП, предыдущее сосудистое заболевание и смертность от сосудистых заболеваний и всех причин мало повлияли на объем значительного снижения риска сосудистых событий.

По оценкам, при первичной профилактике со статинами величина повышенного риска поражения СД оценивается в> 50 раз меньше, чем абсолютное пособие по CV: приблизительно 0,2 на 1000 человек развивают СД, а 11 крупных событий CV предотвращаются в течение 5-летнего периода , Однако даже в группе с самым низким уровнем риска средний уровень холестерина ЛПНП был выше 130 мг / дл. Кроме того, среди населения с низким уровнем риска не наблюдалось существенной выгоды при терапии статинами в отношении смертности от СС в качестве единственной конечной точки; эти пункты делают разумным быть более осторожными при лечении этих пациентов статинами. Поэтому любое решение о применении статинов при первичной профилактике должно проводиться с учетом оценки общего риска и метаболического профиля пациента.

Для решения обоснования индивидуальной терапии статинами важно подчеркнуть определение индивидуальной терапии; это стратегия, направленная на предоставление правильного препарата, правильной дозы, правильному пациенту и в нужное время.

В чем обоснование индивидуализированной терапии статинами? Различные аргументы в пользу более сбалансированной индивидуальной терапии статинами на основе клинических суждений, CV пациента и профиля метаболического риска, а также типа и дозы использованного статина.

Что касается клинической ситуации и профиля риска пациента, как обсуждалось ранее, оценка пользы / риска должна быть индивидуализирована на основе клинического сценария (первичная / вторичная профилактика). При вторичной профилактике преимущества терапии статинами явно перевешивают риски DM.

При первичной профилактике пациентов с низким риском экономическая эффективность такой стратегии менее ясна и должна быть сбалансирована с риском «перенаселения» населения в целом.

Недавнее исследование [26] сравнило частоту возникновения нового СД с уменьшением риска СС среди 15 056 пациентов с ишемической болезнью сердца или историей инфаркта миокарда, но без DM на исходном уровне в TNT (лечение на новые цели) IDEAL (инкрементальное снижение Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering). Пациенты в этих исследованиях были рандомизированы на статины с высокой или низкой дозой (80 мг аторвастатина против 10 мг аторвастатина или 20-40 мг симвастатина). В частности, исследователи искали различия у пациентов с факторами риска 0-1 для нового начала DM на исходном уровне по сравнению с теми, у кого было 2-4 фактора риска (например, уровень глюкозы в крови натощак> 100 мг / дл, история гипертонии, тело индекс массы> 30 кг / м2 и триглицериды натощак).

Среди пациентов с факторами риска 0-1 на исходном уровне DM развилась у 142 из 4407 пациентов в группе с высоким статином и у 148 из 4418 пациентов в группах с низкой дозой. Между тем, CV-события были значительно ниже в группе с высокими дозами. Среди пациентов с 2-4 факторами риска DM развился у 448 из 3 128 пациентов в группе с высокими дозами и у 368 из 3 103 пациентов в группах с более низкой дозой. Тем не менее, риск для CV-событий был на 18% ниже в группе с высокими дозами. Основной вывод этого анализа состоял в том, что увеличение риска развития ДМ было самым большим у пациентов, которые также получили наибольшее снижение риска для случаев сердечно-сосудистых заболеваний при терапии статинами. Однако следует отметить, что пациенты, включенные в исследования, находились в «вторичной профилактике», уже представляя на исходном уровне заболеваемость коронарной артерией и / или предыдущий инфаркт миокарда. Важно отметить, что в текущем исследовании также отмечается повышенный риск развития ДМ у пациентов с высоким метаболическим риском.

В этих рамках решающую роль может сыграть адаптивная терапия, основанная на конкретном типе и дозе статина. различные типы и дозы статина различаются по своей мощности для снижения уровня холестерина, а также в их «диабетогенном» потенциале.

Врачи должны теперь осознавать, что существует риск снижения уровня СД нового типа при разных типах и дозах статинов. Идентификация пациентов, которые выиграют от более низких диабетогенных типов статинов или схем, может помочь оптимизировать лечение, обеспечив максимальную выгоду, достижимую при одновременном сокращении числа пациентов, вырабатывающих DM при терапии статинами.

Основываясь на наших выводах, правастатин может быть подходящим для гиперлипидемических пациентов с низким уровнем риска. Действительно, несмотря на более низкий потенциал снижения концентрации холестерина ЛПНП, он, по-видимому, является наименее диабетогенным статином, доступным на рынке в настоящее время. Несмотря на маргинализацию более новыми, более мощными и более рекламируемыми статинами, правастатин может служить ценной альтернативой, особенно для пациентов с предрасположенностью к СД; более низкая цена на препарат (который теперь доступен как общий) также может повысить экономическую эффективность лечения населения с низким уровнем риска.

Тем не менее, важно помнить, что статины не могут объяснить все новые случаи СД, диагностированные при гиполипидемической терапии. Waters et al. [26] поддерживают эту концепцию, показывая, что опасность развития нового СД непосредственно связана с уже существующими факторами риска DM.

Мы предлагаем индивидуальный и упрощенный алгоритм лечения статинами на основе имеющихся данных (рис.2). Настоящий алгоритм не нацелен на замену рекомендаций, основанных на уровнях холестерина; фокус этой схемы — клинический сценарий и риск пациента, который может ориентироваться на выбор определенного типа и дозы статина. 2 Индивидуальный алгоритм лечения статинами на основе клинического сценария и профиля риска пациента. Острые коронарные синдромы, сердечно-сосудистые заболевания ИБС

Преимущества статинов перевешивают повышенный риск ДМ у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при умеренном или высоком риске сердечно-сосудистых заболеваний. В таких пациентах следует рекомендовать мощный статин, такой как розувастатин или аторвастатин. Лица с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (10-летний риск> 20%, согласно оценке риска Framingham) или существующий ССЗ должны получать терапию статинами, как указано. Лицам с умеренным CV-риском (≥2 факторам риска, 10-летнему риску ≤20%) также следует назначать статин. В подгруппах с высоким риском, таких как после эпизода острого коронарного синдрома (ACS), высокие дозы мощного статина, такого как розувастатин или аторвастатин, настоятельно рекомендуются.

Потенциально повышенный риск СД, превышающий преимущества, следует особенно учитывать у лиц с низким уровнем риска сердечно-сосудистых заболеваний (факторы риска 0-1). До начала терапии статинами скрининг факторов риска ДМ и метаболического синдрома может помочь выявить пациентов с высоким риском развития ДМ, требующих более тщательного мониторинга. Согласно последним данным, правастатин может быть избранным статином в таких популяциях. Как обсуждалось ранее, до сих пор нет убедительных доказательств в пользу введения статинов у пациентов с низким уровнем риска.

В настоящем алгоритме популяция пациентов была разделена на две группы лечения в соответствии с клиническими показаниями при представлении (первичная и вторичная профилактика). В условиях вторичной профилактики и высокого риска, таких как пациенты после ACS или инсульта, мы предлагаем, исходя из текущих данных, лечение интенсивными дозами такого статина, как аторвастатин 80 мг [27, 28]. Однако в случае пациентов со стабильной болезнью коронарной артерии приемлемыми могут быть более низкие дозы, такие как аторвастатин 10-20 мг, розувастатин 10-20 мг или симвастатин 40 мг. В группе первичной профилактики пациенты могут стратифицироваться в соответствии с количеством факторов риска DM; в подгруппе с более высоким риском рекомендуется постоянный гликемический контроль вместе со статиновой терапией при умеренных дозах, например, правастатин 40 мг [12]. Последняя проанализированная категория — это пациенты с одним или отсутствием факторов риска для нового начала DM; В таких пациентах могут использоваться умеренные дозы. Альтернативным вариантом является только более тщательное наблюдение за глюкозой, избегая назначения статинов, хотя в этом отношении имеются менее веские доказательства. Дальнейшие РКИ, безусловно, необходимы для окончательного подтверждения клинического воздействия индивидуального лечения статинами на основе сценария риска и профиля риска пациента.

В качестве рекомендаций на будущее важно проводить долгосрочные перспективные РКИ и анализы экономической эффективности для учета соотношения пользы и риска статинов, особенно в области первичной профилактики. Действительно, экономическая эффективность такой стратегии неясна у этих пациентов с низким уровнем риска и должна быть сбалансирована с риском «перенаселения» населения в целом. Дополнительные исследования также необходимы для определения механизма статинов, индуцированного DM, времени начала DM и степени гипергликемии. Наконец, на вопрос о том, почему статины вызывают DM, необходимо ответить. Геномная стратификация может дополнительно идентифицировать пациентов с риском этого важного и хронического побочного эффекта, аналогичную изменчивости ответа на лечение, основанного на фармакогеномическом профиле [29].

Медицина — динамическое поле. Согласно новым данным о терапии статинами, «один размер не соответствует всем» в отношении DM: каждый статин связан с конкретным профилем риска DM. Потенциальное индивидуальное лечение статинами, основанное на CV пациента и профиль метаболического риска, может стать самым безопасным терапевтическим подходом. Будущие исследования с адекватным последующим наблюдением более 5 лет и рассчитанные на оценку соотношения пользы и риска конкретного статина будут и далее уточнять основу этой стратегии.

Настоящий вклад представляет собой проект «Систематическое исследование и исследования по вмешательству и результатам» (SIRIO) -MEDICINE, избранная группа старших ученых и стипендиатов, сотрудничающих во всем мире для проведения исследований и инноваций в медицине (http://www.siriomedicine.com).

У авторов нет конфликта интересов, чтобы заявить.



Source: rupubmed.com


Добавить комментарий