Резистентность к диабету

Резистентность к диабету

World Congress on Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Disease
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3161266/

Это третий из четырех докладов о 8-м Ежегодном Всемирном конгрессе по резистентности к инсулину, диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям, который проводился 4-6 ноября 2010 года в Лос-Анджелесе, штат Калифорния.

Рональд Краусс (Berkley, CA) обсудил липидные эффекты рецепторов, активированных пролифератором пероксисом (PPARs). Активация PPARα снижает содержание липопротеинов, богатых триглицеридами, в результате комбинированных внутрипеченочных воздействий, увеличивающих окисление жирных кислот, увеличивая аполипопротеин (apo) A-5 и уменьшая apoC-3. Фенотип LDL B, определяемый небольшим плотным холестерином LDL с низким пиковым размером частиц, можно рассматривать как специфический маркер атерогенной дислипидемии или, как назвал его Краусс, «отпечаток пальца для этого дислипидемического фенотипа» с высоким уровнем триглицеридов, низким уровнем холестерина ЛПВП и высокие уровни apoB для данной концентрации холестерина ЛПНП. Изучение размера и концентрации частиц липопротеинов, оцененных с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса среди 26 836 недиабетических женщин в исследовании здоровья женщин, показало, что холестерин ЛПНП не был связан с фенотипом образца B и что концентрация и размер частиц ЛПНП были сильно и независимо связаны с диабет почти в той же степени, что и уровень A1C (1). HDL, холестерин ЛПВП, триглицерид и размер VLDL также продемонстрировали связь с небольшим плотным фенотипом ЛПНП холестерина, что свидетельствует о том, что все эти меры отражают взаимосвязь между жирными кислотами и метаболизмом липидов, поскольку они связаны с резистентностью к инсулину.

Активация PPARα снижает уровень холестерина VLDL, изменяет холестерин ЛПНП от меньшего до большего размера и повышает уровень холестерина ЛПВП, тогда как липопротеиновые эффекты PPARδ менее хорошо поняты. Сообщается, что оба активируются гидролизованными липидами VLDL, хотя эндогенные факторы, активирующие эти рецепторы, не были хорошо охарактеризованы. В исследовании in vitro в отсутствие альбумина поглощение клеточной жирной кислоты определяло активацию PPARα, но при уровнях жирной кислоты, которые не достижимы в плазме из-за эффекта связывания альбумина (2). Поэтому поэтому необходимо искать источники эндогенной активации PPAR жирной кислотой; Краусс предположил, что «здесь находится VLDL». Местный липолиз VLDL может представлять высокие концентрации жирных кислот в тканях. Поддерживая эту гипотезу, лечение P-407, ингибитором застойки жирной кислоты, отменяет активацию генов-мишеней PPARα, возникающих при голодании, что подразумевает, что эндогенная активация PPARα зависит от липолиза триглицеридов VLDL. ApoC3, который ингибирует липопротеин-липазу (LPL), можно рассматривать как регулирующий доступ к лигандам PPARα, полученным из липопротеина. Липолиз жирной кислоты, полученной из VLDL, тогда можно рассматривать как важный процесс активации PPARα как в печени, так и на периферии.

Использование относительно специфического фармакологического активатора PPARδ MBX-8025 (Metabolex) в фазе 2 доказательство концептуального исследования пациентов с ожирением с повышенными уровнями триглицеридов и холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП

Марья-Ритта Таскинэн (Хельсинки, Финляндия) рассмотрела аспекты неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), затрагивая возможные механизмы ее связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и ее ассоциацией с воспалительными цитокинами, жирными кислотами, гиперкоагуляцией и атерогенной дислипидемией, все в контексте резистентности к инсулину (5). Атерогенная липопротеиновая триада большого VLDL, небольшого плотного холестерина ЛПНП и низкого холестерина ЛПВП связана с NAFLD и с большей вероятностью сердечно-сосудистых заболеваний; это, вероятно, самый важный риск для людей с холестерином ЛПНП в цели. Как, по ее словам, помогает ли печень? Существует дисбаланс между импортом жировой кислоты печени из жировой ткани, диеты и сахаров; Таскинен отметил, что фруктоза особенно стимулирует липогенез de novo (6) при одновременном уменьшении окисления жирных кислот и сборки и секреции VLDL, что приводит к избыточному накоплению триглицеридов в печени.

Кинетические исследования липопротеинов ЛПНП-промежуточной плотности липопротеинов и ЛПНП-лимфоцитов обнаруживают отчетливый путь к небольшому плотному холестерину ЛПНП из более крупных частиц VLDL1, тогда как более крупные частицы ЛПНП получают из частиц VLDL2 (7). В этом исследовании сравнение диабета типа 2 с недиабетическими индивидуумами, как триглицеридов, так и апо-100-секреции было заметно увеличено, и секреция VLDL1 была увеличена без изменения секреции VLDL2. Скорость производства триглицеридов VLDL1 была положительно связана с размером пула триглицеридов и обратно пропорциональна величине ЛПНП и уровню холестерина ЛПВП, что подразумевает, что при диабете 2 типа печень производит избыток частиц VLDL1 такого же размера и состава, что и у недиабетических особей, с этим перепроизводством, связанным с неблагоприятными изменениями холестерина ЛПНП и ЛПВП. Существует сильная прямая связь между производством триглицеридов VLDL1 и жирами печени, которые с глюкозой в плазме определяют продукцию триглицеридов VLDL1 в многофакторном анализе (8). Обычно инсулин подавляет продукцию VLDL1 apoB, но это не происходит при диабете типа 2, возможно, частично объясняя накопление частиц VLDL в резистентности к инсулину. Когда сравниваются люди с низким и высоким содержанием жира в печени, наблюдаются типичные различия в липидных профилях. Показатели триглицеридов VLDL1 и apoB-100 были увеличены у пациентов с более высоким содержанием жира в печени, которые не смогли показать степень индуцированного инсулином подавления VLDL у лиц с низким содержанием жира в печени (9), что свидетельствует о дисрегуляции подавляющих эффектов инсулина.

Таскинен обсудил исследование ожирения гипер- и нормотриглицеридемических индивидуумов, как с аналогичным висцеральным жиром, так и с более высоким содержанием жира в печени, в сочетании с повышенным уровнем триглицеридов в плазме и апоБ-100 и снижением уровня холестерина ЛПВП и пикового уровня ЛПНП. Уровни триглицеридов VLDL1 и apoB были одинаково увеличены у пациентов с гипертриглицеридемией, и эти два показателя показали сильную корреляцию. Таким образом, содержание жира в печени тесно коррелирует с уровнями секреции триглицеридов VLDL1 и apoB и является его основным фактором. Таскинен отметил, что печеночный жир, хотя и коррелирует с триглицеридом плазмы, объясняет только часть гипертриглицеридемии, при этом снижение уровня триглицеридов является решающим дополнительным фактором, предполагая, что для продуцирования гипертриглицеридемии при ожирении необходимы «двойные механизмы».

Taskinen усилил обсуждение Краусом критической роли apoC-3 в метаболизме богатых триглицеридом липопротеинов. Он синтезируется печенью и кишечником и циркулирует в основном на VLDL и HDL-частицах. ApoC-3 ингибирует LPL, играя критически важную роль в гидролизе триглицеридов и, следовательно, в клиренсе холестерина VLDL, с повышенным apoC-3, общим для инсулинорезистентных состояний, таких как ожирение и гипертриглицеридемия (10,11). Существует сильная отрицательная корреляция между apoC-3 и скоростью катаболизма холестерина VLDL, тогда как печеночный жир умеренно коррелирует с apoC-3. Резкое повышение уровня жирных кислот увеличивает скорость получения apoC-3 в богатых триглицеридами липопротеинах (12), а когда мужчин с высоким уровнем ожирения сравнивают с мужчинами, не имеющими аналогов, первые увеличивают скорость производства VLDL apoC-3 и VLDL apoB (13).

Таким образом, картина является одним из дисфункциональных адипоцитов, высвобождающих избыточную жирную кислоту и цитокины, повышая уровень липогенеза в печени и способствуя дисбалансу между импортом и экспортом триглицеридов. Печеночный жир, независимо от висцерального жира, является движущей силой перепроизводства холестерина VLDL в этом сценарии, при гипертриглицеридемии, вызванной двойным метаболическим дефектом перепроизводства больших частиц VLDL из-за избыточного печеночного жира, связанного с нарушением клиренса, вызванного увеличенным apoC-3. Taskinen задался вопросом, может ли измерение apoC-3 быть полезным при определении кардиометаболического риска.

Сам Клейн (Сент-Луис, Миссури) также обсудил связь жиров печени с метаболизмом липопротеинов, подчеркнув мощный эффект потери веса и сравнивая метаболически нормальные и аномальные формы ожирения. Основными метаболическими осложнениями резистентности к ожирению и инсулину, диабетом, дислипидемией и NAFLD являются все факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Связанная с ожирением метаболическая дисфункция включает жирную кислоту и адипокины, высвобождаемые как из подкожного, так и висцерального жира, которые, если не окисляются или секретируются как холестерин VLDL, приводят к увеличению содержания печеночного жира. Клейн проанализировал исследования, в которых предполагалось, что понятие особенно неблагоприятного воздействия висцерального жира «может быть не так верно». Не у всех людей с ожирением имеются нарушения обмена веществ. В исследовании National Health and Nutrition Survey Survey, 30% людей с ожирением были метаболически нормальными. Однако печеночный жир сильно связан с метаболической дисфункцией, коррелируя с резистентностью к инсулину на уровнях печени, скелетных мышц и жировой ткани (14). Когда индивидуумы с гипо-β-липопротеинемией сравниваются с индивидуумами с NAFLD, с аналогичным внутрипеченочным триглицеридом, первые обладают большей чувствительностью к инсулину, подразумевая, что внутрипеченочный триглицерид сам по себе не может быть медиатором резистентности к инсулину (15). У пожилых женщин более высокое производство триглицеридов VLDL, чем у мужчин, по темпам, аналогичным тем, что у женщин с ожирением, и на любом уровне ИМТ у женщин больше жира, чем у мужчин, но уровни триглицеридов остаются нормальными из-за более высоких показателей очистки. Секреция триглицеридов VLDL в NAFLD отражает триглицерид, полученный из периферических жировых запасов и из липогенеза de novo, а не из циркулирующей жирной кислоты как таковой (16). Клейн указал на криволинейную взаимосвязь между внутрипеченочным жиром и секрецией триглицеридов в печени VLDL, так что, когда жир печени превышает 10% от массы печени, дальнейшее увеличение секреции триглицеридов не происходит, что приводит к дальнейшему накоплению триглицеридов в печени. При изучении индивидуумов с NAFLD секреция apoB не увеличивается до такой степени, как триглицерид VLDL, что приводит к обогащению триглицеридом зарождающихся частиц VLDL. Действительно, трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие белок 1A, связывающие регуляторный регулятор стерола, имеют частицы VLDL настолько большие, что у них, как представляется, возникают трудности с эндоплазматическим ретикулумом (17).

Потеря веса вызывает снижение висцерального жира и улучшение чувствительности к инсулину (18-20). Хотя внутрипеченочный жир коррелирует с висцеральным жиром, они могут быть разделены. Когда индивидуумы сопоставляются висцеральным жиром, те с более высоким содержанием жира в печени обнаруживают стойкость к печеночной инсулину, при этом снижается стимуляция глюкозы, опосредованная инсулином. Однако, если они соответствуют жиру печени, люди с различными уровнями висцерального жира кажутся метаболически подобными (21). Таким образом, секреция триглицеридов VLDL определяется внутрипеченочным триглицеридом, а не висцеральным жиром. При изучении диабетических индивидуумов типа 2, перенесших оэндектомию, вес, HOMA-IR, A1C и требования к лекарствам не изменились (22), что опять-таки указывает на то, что висцеральный жир «не может быть таким важным фактором». Кинетика жирных кислот отличаются между индивидуумами с нормальным и высоким внутрипеченочным триглицеридом, при этом уровень адипоцитов в транспортном белке жирных кислот CD36 снижается, но скелетная мышца и печеночная CD36 увеличиваются, среди тех, у которых высокий уровень жира в печени. Ожирение может затем увеличить выделение жировой кислоты адипоцитов при увеличении поглощения жирной кислоты мышцами и печенью. Калорийное ограничение снижает внутрипеченочный триглицерид и улучшает чувствительность к печеночной инсулину (18). Более выраженные, но похожие эффекты наблюдаются после бариатрической хирургии (23).

Соня Каприо (Нью-Хейвен, КТ) обсудила важность печеночного жира в ИР у тучных подростков и потенциальную роль генетических полиморфизмов в педиатрической жировой печени (24-28). NAFLD растет в распространенности среди детей с ожирением и является самой распространенной причиной хронического заболевания печени у детей, связанного с резистентностью к инсулину и с отклонениями в метаболизме глюкозы и липидов. В исследовании, состоящем из 61 подростка с показателем ИМТ Z 2,2-2,5, 23 имели высокий уровень жира в печени и были сопоставлены с 20 с аналогичным висцеральным и внутримицелловым жиром, но с более низким содержанием жира в печени (29). Высокая группа жиров печени имела более высокий уровень инсулина, триглицерида и аланиновой трансаминазы (хотя и в нормальном диапазоне) и более низкий адипонектин. Во время двухступенчатого гиперинсулинемического-эвгликемического зажима, у которых высокий уровень жира в печени проявлялся меньше, подавление выработки глюкозы в печени и липолиза при более низкой дозе инсулина и устойчивости к скелетной мышце к инфузии инсулина высокой дозы, а также к дефектам функции β-клеток. Пататин-подобный ген фосфолипазы 3 экспрессируется в печени и жировой ткани. Вариант rs738409 связан с повышенным содержанием печеночного жира у взрослых (30). Группа Каприо изучила 85 детей с ожирением и подростков с магнитно-резонансной томографией, исследованиями толерантности к глюкозе, генотипированием и исследованиями зажимов инсулина. Гомозиготы для полиморфизма G увеличивали содержание печеночного жира, хотя они не обнаружили различий в метаболических характеристиках. Другие группы подтвердили связь GG с жиром печени (31), свидетельствующие о том, что он прогнозирует стеатогепатит и даже фиброз при биопсии (32) без влияния на резистентность к инсулину. Было обнаружено, что SNP rs780094 и rs1260326 в гене регуляторного белка глюкокиназы (GCKR) связаны с уровнями триглицеридов (33-35). В исследованиях Каприо у пациентов с аллелем ТТ был высокий уровень триглицеридов в сыворотке крови и повышенный уровень печеночного жира. Сообщалось, что полиморфизмы гена apoC-3 C-482T (rs2854116) и T-455C (rs2854117) связаны с NAFLD (11), хотя Каприо не подтвердил влияния на триглицерид или печеночный жир.

Арун Саньял (Richmond, VA) обсудил текущие подходы к лечению NAFLD. Модифицируемыми факторами риска являются увеличение веса, резистентность к инсулину и диабет, а немодифицируемые — возраст, раса, генетический фон и базовая гистология. Показатель активности NAFLD, который сочетает в себе показатели стеатоза, воспаления и фиброза, может дать дополнительную информацию о кандидатах на лечение. Учитывая сильные ассоциации с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, можно утверждать, что следует лечить всех людей с НАФЛ и, в частности, с безалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Однако если сосредоточиться на профилактике заболеваний печени, можно было бы лечить пациентов с НАСГ с высоким показателем активности, факторами риска прогрессирования или увеличением степени фиброза. В настоящее время Саньял сказал, что у нас нет достаточной информации для выработки рекомендаций относительно подходов к сокращению развития рака печени. Целями лечения заболеваний печени являются снижение смертности, связанной с печенью; индуцировать регрессию болезни; обратный стеатогепатит; улучшить тяжесть стеатоза, баллон, воспаление и фиброз; и медленная прогрессия. Идеальное лечение было бы рациональным, легко доступным, эффективным и безопасным. Санила рассмотрела текущую гипотезу патогенеза, что ИР приводит к повышению уровней жирных кислот, инсулина и цитокинов, со стеатозом и метаболической дисрегуляцией, вызывающими печеночный окислительный стресс, митохондриальную травму и недавно признанное повреждение эндотелиального ретикулума и эндоплазматическое ретикулярного стресса, приводящего к воспалительной сигнализации, апоптозу и гибели клеток, с последующей активацией звездчатой ​​клетки, приводящей к фиброзу. Экспериментальные исследования были многообещающими с антиоксидантами и тиазолидиндионами. У пациентов с NASH, рандомизированных до 800 ед ежедневно в день витамина Е, 30 мг пиоглитазона в день или плацебо, биопсия печени на исходном уровне и через 96 недель была выполнена для анализа влияния на показатель активности NAFLD с уделением особого внимания цитологическому баллонгу, активности и отсутствие ухудшения фиброза, поскольку баллон может разрешаться по мере прогрессирования заболевания до цирроза (36). Ослепленный обзор исходных и окончательных биопсий в центральном месте показал 18% витамина Е, 17% плацебо и 27% случаев пиоглитазона, по-видимому, не имели баллонирования на исходном уровне, базовое неравенство, которое привело к тому, что пиоглитазон оказался менее эффективным. Оба агента улучшали стеатоз, лобулярное воспаление и тяжесть всплеска и увеличивали долю пациентов, чей баллон уменьшился, и оба увеличили долю пациентов с разрешением NASH. Пиоглитазон был связан с несколько более низкими показателями ухудшения фиброза, и оба агента показали тенденцию к улучшению показателя фиброза. Вес тела был стабильным с плацебо и витамином Е, но демонстрировал прогрессирующее увеличение с помощью пиоглитазона, хотя только с этим агентом улучшалось HOMA-IR. Хотя были вопросы относительно безопасности витамина Е, Саньял предположил, что это может отражать сопутствующее введение высоких доз цинка, которое может истощить медь, увеличивая аномалию печени. В недавнем исследовании, проведенном в Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, метформин сравнивали с витамином Е и плацебо для NAFLD у 173 детей, причем метформин не имел никакой пользы. Хотя витамин Е улучшил разрешение стеатогепатита и надувания, он не улучшил общий показатель фиброза, а улучшение функции печени не было устойчивым после первого года. Внутриклеточный окислительный стресс истощает глутатион, активируя γ-глутамилтрансфосфатазу, которая разрушает внеклеточные γ-глутамилированные аминокислоты. Респираторы витамина Е последовательно демонстрировали снижение этих аминокислот. Витамин Е понижает стерол-регуляторный связывающий белок-1c. Карнитин-ацилтрансфераза может быть вовлечена, так как ответ витамина Е наблюдается с высоким отношением карнитин-ацил-карнитин, что указывает на связь со степенью дисфункции митохондрий. Витамин Е также снижает уровень сфингозина у ответчиков и, как представляется, действует как на окислительный стресс, так и на оборот глютатиона. Интересно, что витамин Е также изучается для дегенерации желтого пятна и для профилактики рака предстательной железы, поэтому мы можем наблюдать возрождение интереса к этому соединению. Еще одна важная область, которая будет изучена, будет включать комбинации методов лечения.

Сэм Кушман (Bethesda, MD) рассмотрел многосекундный счетчик Coulter-анализов размера клеток адипоцитов у крыс, обработанных росиглитазоном, что свидетельствует о увеличении «пика» мелких клеток, представляющих собой адипоциты, с несколькими измерениями за 134-дневный период, 55-дневный цикл маленьких клеток, развивающихся в более крупные клетки с последующим набором дополнительных мелких клеток », которые затем будут заполняться». «Рост, — сказал он, — не просто одна из маленьких клеток, становящихся более крупными клетками». Лечение тиазолидиндиона заметно увеличивает отношение малых клеток к крупным клеткам, что указывает на устранение физиологической обратной связи. Сравнивая C57Bl / 6 (склонность к ожирению) с FVB / N (резистентными к ожирению) штаммами крыс, было показано, что на диете с высоким содержанием жиров продолжается вербовка небольших клеток, что свидетельствует о том, что изменение массы жировой ткани в конечном счете связано с апоптозом больших клеток и набор небольших клеток для увеличения способности поглощать поток энергии. В попытках распространить это на людей, сравнив 11 инсулинорезистентных с 15 одинаково страдающих ожирением инсулиночувствительных индивидуумов, снова наблюдались более мелкие и более крупные клеточные популяции с более высоким отношением клеток к группе, резистентной к инсулину. Инсулинорезистентные индивидуумы могут набирать относительно неблагополучные маленькие клетки, которые затем могут приводить к отсутствию обратной связи, препятствующей дальнейшему набору небольших адипоцитов.

Phillip Scherer (Даллас, штат Техас) заявил: «Мы сделали переход жировой ткани из флюкбера в эндокринную ткань». Существуют сотни цитокинов, вырабатываемых жировой тканью, участвующими в энергетическом гомеостазе, включая адипонектин и лептин, играющие роли в воспалении и влияя на печень, мозг, β-клетку, репродуктивные ткани, мышцы и сосудистую сеть и оказывает влияние на опухолевые клетки. Критический вопрос заключается в том, почему β-клетки терпят неудачу при установлении резистентности к инсулину, что связано с большей проблемой эктопического липида в печени, мышцах и β-клетках, что, в свою очередь, связано с неспособностью адекватно расширять подкожную жировую ткань для хранения избытка питательных веществ (37).

Гипоксия адипоцитов может быть проблемой. Относительная плотность сосудов жировой ткани снижается у мышей ob / ob, с указанием областей ишемии. В исследовании с повышенной экспрессией жировой ткани фактора роста эндотелия сосудов в модели ожирения улучшилась толерантность к глюкозе. Таким образом, расширение жировой ткани может вызвать гипоксию. Как правило, гипоксия увеличивает экспрессию адипоцитарного гипоксия-индуцибельного фактора 1α, что должно увеличить объем сосудистого питания, но при ожирении возникает фиброз жировой ткани, вызывающий некроз и последующее воспаление. Альтернативно, увеличение адипоцитов может по своей сути индуцировать экспрессию провоспалительных цитокинов, вызывая воспаление. Одной из ролей макрофагов является фагоцитоз липида из некротических жировых клеток, что приводит к изменениям макрофагов в пенной клетке, одному из основных медиаторов резистентности к инсулину, с агентами, которые предотвращают инфильтрацию макрофагов, улучшая чувствительность к инсулину. Адипоциты выделяют хемокины и реагенты острой фазы, такие как непеченочная форма сывороточного амилоида А3 (38). Интересно, что натощак индуцирует инфильтрацию макрофагов и увеличивает проницаемость сосудов жировой ткани в физиологическом и полностью обратимом виде (39).

Уровни адипонектина можно рассматривать как интегрированную меру здоровья жировой ткани и так называемую «метаболическую гибкость»: готовность адаптироваться к условиям питания или голодания (40). Мышцы, сверхэкспрессирующие адипонектин, могут получить больший вес при меньшем количестве жира в печени, демонстрируют улучшенную β3-адренергическую стимуляцию секреции инсулина и имеют более высокие уровни адипогенных клеток-предшественников. При высоком уровне циркулирующих жирных кислот они могут быть окислены, могут храниться в виде триглицеридов или могут быть использованы для увеличения синтеза церамидов (41). Плазменные церамиды увеличиваются при диабете 2-го типа с ожирением (42), а резистентность к инсулину связана с увеличением внутриклеточного липида, связанного с возвышенностями в церамиде (43). Таким образом, церамид может играть важную роль в пути от здоровой к дисфункциональной жировой ткани, причем последний способствует активации макрофагов с последующим эффектом липотоксичности в других тканях (44).

Эдгар Энглеман (Stanford, CA) обсудил адаптивный иммунный ответ в жировой ткани и его связь с резистентностью к инсулину, отметив, что большинство, но не все Т-клетки, которые распознают самоантигены, удаляются при развитии Т-клеток в тимусе. Автореактивные CD4 и CD8 T-клетки удерживаются под контролем с помощью T-регуляторных (Treg) клеток и других регуляторных механизмов, тогда как аутоиммунитет возникает, когда эти механизмы терпят неудачу, при аутоиммунном заболевании, возникающем, когда аутореактивные Т-клетки или антитела атакуют или разрушают ткань. Диабет 1 типа является классическим аутоиммунным заболеванием в этом отношении, и аутоиммунный процесс может быть предотвращен или прерван иммунотерапией. Возможно, что диабет типа 2 имеет аутоиммунные аспекты, с участием воспалительных макрофагов, которые накапливаются в жировой ткани; провоспалительные Т-клетки также проникают в эти ткани и могут играть важную патогенную роль в заболевании. Энглеман обсудил возможную роль Т-клеток в контроле массы тела и гомеостаза глюкозы. Подмножество TH1 CD4 + T-лимфоцитов секретирует фактор-интерферон-γ и фактор некроза опухоли-α, способствуя клеточному иммунитету и воспалению, тогда как клетки TH2 секретируют интерлейкины-4, -5 и -13, способствуя гуморальному иммунитету, клетки Treg (Foxp3 +) секретируют интерлейкин -10 и трансформирующий фактор роста-β, подавляя иммунный ответ. При диете с высоким содержанием жиров интерферон-γ-секретирующий рост клеток TH1 в висцеральном и подкожном жирах грызунов с сопутствующим снижением клеток Т-клеток висцерального жира и глубоким снижением Tregs. В висцеральном жире присутствуют только определенные рецепторы Т-клеток, которые могут реагировать на специфический антиген или набор антигенов. Мышцы с рагу-нулем, не имеющие Т-клеток, получают больший вес и демонстрируют худшую толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину на диете с высоким содержанием жиров, так что чистый эффект Т-клеток может не всегда способствовать ухудшению гомеостаза глюкозы. В этой модели приемный перенос CD4, но не CD8 T-клеток нормализует увеличение веса (45). Введение анти-CD3-антитела приводило к восстановлению клеток Treg в висцеральном жире через 9 недель, к нормализации толерантности к глюкозе и к изменению типов макрофагов в жировой ткани от провоспалительного M1 до противовоспалительных M2-интерлейкин-секретирующих макрофагов. Ожирение предрасполагает к увеличению соотношения клеток TH1-Treg в висцеральной жировой ткани человека. Роль Т-клеток в ожирении и диабете типа 2 особенно изучалась в моделях грызунов, при этом клетки Трега и ТН2 преобладали в жировой ткани у мышей-мышей, секретируя интерлейкин-10 и предотвращая воспаление. У мышей с ожирением происходит переход к клеткам CD8 + и TH1, который протекает при приеме воспалительных макрофагов и который, по-видимому, участвует в регуляции увеличения веса. Т-клеточный ответ может быть антигенным, но опосредующий антиген неизвестен. Эти эффекты, опосредуемые Т-клетками, являются обратимыми во время развития болезни в этой модели (45).

Хорхе Плуцки (Бостон, Массачусетс) обсудил вопрос об интеграции энергетического баланса с сосудистой биологией, отметив, что в метаболизме понятие энергетического баланса касается обращения с жирными кислотами и глюкозой, с системами, которые эволюционировали для решения проблемы хранения, сжигания и выживания, проблемы увеличения ожирения в существующей среде. Жирные кислоты упаковывают энергию значительно более плотно, чем глюкоза и гликоген, требуя минимальной воды для хранения. Жирные кислоты структурно разнообразны и транспортируются в очень сложной системе. Прандиальные меры могут быть особенно сильно связаны с сердечно-сосудистым риском как для nonfasting триглицерида (46), так и для глюкозы (47). Комплекс PPAR-ретиноид X-рецептор (RXR) «находится в середине этого баланса», — сказал Плуцки, участвуя в метаболизме глюкозы и жирных кислот и играя роль в ожирении, воспалении и атеросклерозе. Поскольку ядерный рецептор является обязательным гетеродимером с RXR, мы должны расширить наше исследование, чтобы оценить роль ретиноидов в понимании системы (48), и представляется особенно примечательным, что лиганды PPAR-RXR являются производными питательных веществ. Взаимодействие различных липопротеинов с различными липазами, VLDL с LPL и HDL с эндотелиальной липазой (EL), указывает на высокую степень избирательности и специфичности. Комбинация LPL с VLDL особенно активирует PPARα, с меньшим воздействием на PPARδ и еще меньше на PPARγ. Другой аспект этой системы относится к EL, идентифицированному в 1999 году, действуя в большей степени на фосфолипид, чем на триглицерид, что особенно влияет на холестерин ЛПВП (49). Холестерин ЛПВП может ингибировать молекулы адгезии, и ассоциация холестерина ЛПВП с ЭЛ, по-видимому, приводит к высвобождению активатора (ов) PPARα, который может инициировать этот процесс (50). Альтернативные варианты потери эффективности связаны с высоким уровнем холестерина ЛПВП, но не обеспечивают защиту от сердечно-сосудистых заболеваний (51) — оговорку в разработке препаратов, повышающих уровень холестерина ЛПВП, которые могут, как и торцетратиб, иметь неблагоприятный эффект, а не выгоду.

Роль RXR часто игнорируется. Его лиганд получают от приема β-каротина или ретиниловых эфиров посредством действия алкогольдегидрогеназы, что приводит к образованию ретинального альдегида, предшественника ретиноевой кислоты, который, в свою очередь, метаболизируется до 9-цис-ретиноевой кислоты. Хотя это лиганд для RXR, неясно, что он играет физиологическую роль. Ретиноиновая кислота также образует полностью транс-ретиноевую кислоту, лиганд рецептора ретиноевой кислоты, который гетеродимеризуется с помощью RXR, с гетеродимером ретиноевой кислоты-RXR, ингибирующим RXR-PPAR. Мыши, не выражающие дегидрогеназу 1 ретинальдегита, не способны генерировать ретиноевую кислоту, уменьшая ожирение, вызванное диетой, путем увеличения температуры тела и, в противном случае, увеличения рассеивания энергии, а также обнаруживают дефекты в глюконеогенезе с компенсационным увеличением окисления жирных кислот (52). Таким образом, Retinaldehyde может быть важным медиатором метаболизма глюкозы.

Z.T.B. работал в офисах спикера Мерка, Ново Нордиска, Лилли, Амилина, Дайичи Санкё и ГлаксоСмитКлайн; работал в консультативных группах для Medtronic, Takeda, Merck, AtheroGenics, CV Therapeutics, Daiichi Sankyo, BMS и AstraZeneca; владеет акциями в Abbott, Bard, Medtronic, Merck, Millipore, Novartis и Roche; и служил консультантом для Novartis, Dainippon Sumitomo Pharma America, Forest Laboratories и Nastech. Никаких других потенциальных конфликтов интересов, имеющих отношение к этой статье, не сообщалось.



Source: rupubmed.com


Добавить комментарий