Патогенез сахарного диабета первого типа

Патогенез сахарного диабета первого типа


Глава 2

Сахарный диабет гетерогенен по природе, он опреде­ляется различными этиологическими и патогенетическими механизмами.

В этиологии сахарного диабета

участвуют внутренние (генетические, иммунные) и внешние (вирусные инфекции, интоксикации) факторы, сочетание и взаимодействие кото­рых приводит к развитию сахарного диабета. Они прояв­ляют свое действие в определенных условиях, которые остаются недостаточно ясными, несмотря на интенсивные исследования, проводимые в последние десятилетия.

Этиологию ИЗСД связывают с вирусными инфекциями, поражающими бета-клетки островков поджелудочной же­лезы. Особое внимание уделяется вирусам краснухи, эпи­демического паротита, ветряной оспы, Коксаки В4, энце-фаломиокардита, инфекционного мононуклеоза, инфекцион­ного гепатита и цитомегаловирусу. Это находит различные подтверждения. Прежде всего у больных, умерших от ИЗСД в начале его развития, находят характерные гисто­логические изменения в островках (инфильтрация их лимфо­цитами, дегенерация бета-клеток). Эти изменения получили название «инсулит» и наблюдаются при вирусных и ауто-иммунных процессах. Проспективные исследования пока­зали сезонность возникновения ИЗСД. Чаще заболевают зимой и ранней весной, когда больше вирусных инфекций. Эти наблюдения позволяют предположить участие вирусов в развитии ИЗСД. Вирус краснухи имеет тропизм к остров­кам поджелудочной железы и накапливается в них, со­храняя способность к репликации. Частота ‘сахарного диа­бета при врожденной краснухе достигает 20% и более. В крови при этом обнаруживают высокий титр антител к антигенам вируса краснухи. Инокуляция вируса Кокса­ки В4, выделенного из островков поджелудочной железы ребенка, умершего от внезапного диабетического кетоаци-доза, вызвала у мышей гипергликемию, воспаление и не­кроз островков поджелудочной железы, а также повы­шение титра нейтрализующих антител к этому вирусу.

В эксперименте вирусы вызывают инсулиты у подо­пытных животных. Некоторые формы диабета, вызванного вирусами, можно предупредить применением иммуноде-прессантов. Реовирусная инфекция у мышей может вызывать не только сахарный диабет, но и другие эндокринные заболевания, что напоминает полиэндокринный синдром, наблюдаемый в клинике. Эти наблюдения позволяют с большей уверенностью утверждать значение  вирусной ин­фекции в этиологии ИЗСД.

Тем не менее точные доказательства клинического зна­чения вирусной инфекции получить трудно, поскольку выделение вируса из поджелудочной железы больного диа­бетом практически вряд ли возможно. Это связано с тем, что в момент развития диабета вируса в поджелудочной железе уже нет. Явный диабет представляет собой позд­нюю стадию вирусной инфекции, а серологических марке­ров для специфических диабетогенных вирусов еще не обнаружено. В связи с этим необходимы дальнейшие ис­следования в период; предшествующий> диабету, для опре­деления причинных агентов ИЗСД.

Необходимо подчеркнуть, что вирусная инфекция про­являет свое действие у лиц с наследственной предраспо­ложенностью к ИЗСД. В связи с этим генетические фак­торы сохраняют принципиальное значение в этиологии сахарного диабета.

Хорошо известно, что сахарный диабет в несколько раз чаще встречается у родственников больных сахарным диабетом, чем в общей популяции. Это подтверждается исследованиями близнецов; один из которых болен са­харным диабетом. В последние годы выполнены интерес­ные популяционно-генетические исследования [Сергеев А. С., Керими Н. Б., 1984; Кураева Т. Л., 1984), показавшие значение наследственности при сахарном диабете различ­ных типов, риск повторного развития диабета и различия наследования при ИЗСД и ИНСД. Если один из одно-яйцовых близнецов болен ИНСД, то вероятность заболеть у другого составляет около 50% в возрасте до 40 лет, а после 40 лет увеличивается до 90%. Конкордантность двуяйцовых близнецов составляет 30—39% и также зависит от возраста. Конкордантность по ИЗСД равна 20—50%. Для клинической оценки наследственности и медико-генетиче­ского консультирования больных можно пользоваться сле­дующими данными (см. таблицу на с. 23).

Близнецовые исследования показали различие генетики сахарного диабета двух основных типов. Различия конкор-дантности, а также распространенности ИЗСД и ИНСД подтверждают это.

Риск по сахарному диабету для родственников больных сахарным диа­бетом [no Kozak, 19821

Группа

Риск по диабету

Мужчина — монозиготныи близнец

ИЗСД-0

больного ИНСД

ИНСД — около 100%

Мужчина — монозиготныи близнец

ИЗСД — 30-50%

больного ИЗСД

ИНСД-0

Потомство супружеской пары с ИНСД

ИЗСД — 1-2%

 

 

ИНСД — 30%

 

 

Нарушенная толерант­

 

 

ность — 56%

Потомство супружеской пары, один из роди­

ИЗСД — 8-10%

телей болен ИЗСД, а другой — ИНСД

ИНСД-?

Потомство супружеской пары с ИЗСД

ИЗСД — 23%

 

 

ИНСД — ?

Родители больных ИЗСД

ИЗСД — 1,6%

 

 

ИНСД — 8,5%

Родители больных ИНСД

ИЗСД/ИНСД — 10-20%

Сибсы больных ИЗСД

ИЗСД-11%

 

 

ИНСД — ?

Сибсы больных ИНСД

ИЗСД-0,4%

 

 

ИНСД — 26%

Дети больных ИЗСД

ИЗСД — 5-10%

 

 

ИНСД -26%

Дети больных ИНСД

ИЗСД-0,3%

 

 

ИНСД — 30%

 

Кроме того, типы диабета различаются по ассоциации между возможностью развития ИЗСД и фенотипами HLA (система человеческих лейкоцитарных антигенов), характе­ризующими гистосовместимость. Комплекс HLA представлен у человека 4 генными локусами на хромосоме 6 (А, В, С и D). Установлено, что определенные антигены HLA (В и D) чаще встречаются у больных ИЗСД. Tax, анти­ген В8 обнаруживается у 49% больных и у 31% здоровых; антиген В 15—у 26% больных ИЗСД и у 10% здоровых.

Современные исследования показывают, что HLA В8-антиген увеличивает относительный риск по ИЗСД приблизительно в 2—3 раза, антиген В15—в 2—3 раза, а сочетание этих антигенов—в 10 раз. Кроме того, к анти­генам на В-локусе добавляются антигены на D-локусе и D-связанном локусе DR. Локусы DW3/DRW3 увеличивают относительный риск по ИЗСД в 3,7 раза, DW4/DRW4— в 4,9 раза, a DW3/DRW4-B 9,4 раза. Вместе с тем антигены В7 уменьшают риск по ИЗСД в 14,5 раза, у лиц с HLA B2 риск по ИЗСД также меньше. В последние годы обнаружена ассоциация ИЗСД с редким генетиче­ским типом пропердина (ВП), определяемым в хромосо­ме 6. Он обнаруживается приблизительно у 23% больных ИЗСД, а в общей популяции встречается лишь у 2% [Raum et al., 1972]. Относительный риск по сахарному диабету при наличии пропердинового фактора увеличивает­ся в 15 раз.

Поскольку антигены HLA

определены как локусы на коротком плече хромосомы 6, предполагается, что их взаимо­отношения с ИЗСД связаны с созданием специфического возбуждения, предрасположенности к патологическим про­цессам в островках поджелудочной железы. Возможно, что наследственный компонент ИЗСД представляет собой дефект определенных локусов на плече хромосомы 6. Антигены, ассоциирующиеся с ИЗСД, по механизму действия явля­ются клеточно-поверхностными антигенами. Предполагают, что они могут быть детерминантами молекулярной природы определенных клеток поверхностных белков, в частности белков мембраны клеток островков поджелудочной железы. В результате их действия бета-клетки становятся более ранимыми.

В последние годы большое внимание уделяется также аутоиммунным механизмам. Хотя точный механизм этих поражений остается неясным, их считают следствием по­явления антител с последующей цитотоксической реакцией.

Таким образом, в происхождении ИЗСД существенное значение имеют два взаимосвязанных фактора—генетиче­ский и аутоиммунный. Первый подготавливает основу для аутоиммунных нарушений, возникающих под влиянием ви­русной инфекции и, возможно, химических цитотоксиче-ских воздействий, различных по своей природе и оказы­вающих повреждающее действие в подпороговых концент­рациях.

Число цитотоксических веществ, вызывающих повреж­дение бета-клеток, значительно. Показано бета-цитотокси-ческое действие родентицидов и нитрозаминов, которые содержатся в консервированных продуктах, копченостях, табаке.

Этиология ИНСД существенно отличается от этиоло­гии ИЗСД.

Наследственный компонент имеет здесь большее зна­чение. Это подтверждается исследованиями близнецов, больных сахарным диабетом, а также популяционно-гене-тическими исследованиями. Вероятность повторного раз­вития ИНСД в семьях, где имеется больной этим типом сахарного диабета, значительно выше, чем в семьях боль­ных ИЗСД [Кураева Т. Л., 1984; Бабаджанова Г. Ю., 1985].

За последние десятилетия показана связь между рас­пространенностью ИНСД, гиперинсулинемией и инсулино-резистентностью, которые, вероятно, также детерминируются генетически.

Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность сопутству­ют ожирению. Причинно-следственные связи между ними до конца не установлены. Однако гиперинсулинемия спо­собствует ожирению, облегчая синтез триглицеридов в жировой ткани и ее увеличение. При прогрессировании ожирения усиливается инсулинорезистентность, которая кор­релирует с гиперинсулинемией. Это вызывает гипертрофию островков поджелудочной железы, в частности бета-клеток. В случае наследственной предрасположенности к диабету гипертрофия бета-клеток сменяется их истощением и раз­витием инсулинной недостаточности, приводящей к нару­шению толерантности к глюкозе и затем к сахарному диабету.

В развитии ИНСД существенное место занимает поли­фагия, способствующая ожирению. По-видимому, она свя­зана с генетическими особенностями и центральными меха­низмами регуляции.

Если среди лиц с нормальной массой тела частота сахарного диабета составляет 7,8%о, то при избытке мас­сы тела на 20—29% она достигает 25,6%о, а на 40—49%— 58,8%а Эти наблюдения характерны для большинства популяций.

Необходимо отметить, что этиология ИНСД во многом определяется ограниченной способностью бета-клеток сек-ретироватъ инсулин. Предполагают, что это связано с генетическими механизмами. При ожирении увеличивается потребность в инсулине, которая не может быть воспол­нена при неполноценности бета-клеток.

Суммируя имеющиеся факты и наблюдения об этиоло­гии сахарного диабета, можно составить мнение о зна­чении генетических факторов и факторов внешней среды. В этиологии ИЗСД генетической предрасположенности, связанной с антигенами HLA, чаще недостаточно для развития деструктивных изменений бета-клеток. Факторы внешней среды (вирусы и цитотоксические вещества), непосредственно или путем аутоиммунной реакции при­водящие к поражению бета-клеток и абсолютной недос­таточности инсулина, имеют большое значение.

В этиологии ИНСД генетические факторы занимают основное место. Они определяют секреторную недоста­точность бета-клетки или резистентность инсулинорецеп-торов на мембранах клеток инсулинзависимых тканей, которая может сочетаться с относительной инсулинной недостаточностью. Ожирение, в 60—80% случаев сопутст­вующее ИНСД, становится дополнительным фактором. Во многих случаях оно рассматривается как экзогенный фактор, но имеются указания на его генетическую природу.

В этиологии сахарного диабета большое значение име­ют также различные стрессовые ситуации (инфекции, трав­мы, операции). Их значение, по-видимому, одинаково важно для диабетов обоих типов. ИНЗД часто проявляется после сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, нарушение моз­гового кровообращения, гангрена).

Патогенез и углеводный обмен. В патогенезе ИЗСД участвуют различные иммунные механизмы — гуморальные и клеточные. К гуморальным факторам относятся антитела к островкам поджелудочной железы (цитоплазматические, клеточно-поверхностные, цитотоксические, иммунопреципи-тирующие и органоспецифические), к клеточно-опосредован-ным иммунным механизмам — процессы угнетения миграции лейкоцитов панкреатическими антигенами, а также развитие инфильтратов в островках< поджелудочной железы у боль­ных с впервые выявленным ИЗСД.

Хотя титр большинства перечисленных антител к остров-  кам поджелудочной железы повышается еще до клини­ческого проявления диабета, не все они играют патоге­нетическую роль. Среди них необходимо выделить цито­токсические антитела. Они связываются белками мембран клеток островков и оказывают избирательное действие на бета-клетки. Их взаимодействие с различными компонен­тами системы комплемента приводит к деструктивным изменениям в бета-клетках и их гибели. У родственников больных сахарным диабетом первой степени родства такие антитела обнаруживаются иногда за 4 года до проявления заболевания. Цитотоксические антитела, реагирующие с по­верхностными антигенами бета-клеток, служат мишенями для естественных клеток-киллеров, число которых повы­шается на ранних стадиях ИЗСД

Основой патогенеза сахарного диабета остается инсулин-ная недостаточность, выраженность которой зависит от поражения островкового аппарата поджелудочной железы.

У взрослого человека островки составляют 2—3% общего объема поджелудочной железы. В островке содержится от 80 до 200 клеток, которые по функциональным, струк­турным и гистохимическим показателям разделяют на че­тыре типа: альфа-клетки, образующие глюкагон; бета-клетки, образующие инсулин; дельта-клетки, продуцирующие соматостатин и гастрин, и РР-клетки — панкреатический полипептид. Большую часть островка составляют бета-клетки (85%), альфа-клетки составляют 11%, дельта-клетки— 3% и РР-клетки —1%. Клетки островков принадлежат к APUD-системе. В клетках APUD-системы образуются пеп-тидные гормоны. К ней относятся не только клетки островков поджелудочной железы, но и клетки гипофиза, образующие АКТГ и меланоцитстимулирующий гормон, С-клетки щитовидной железы, клетки мозгового слоя над­почечников. Все они имеют сходные морфологиче­ские, гистохимические и ультраструктурные характе­ристики.

Ряс. 2. Секреция инсулина бета-клеткой (схема).

а — ядро клетки; б — митохондрии; в — микроканадьцевая система; г — гранулы; д — пластинчатый комплекс; е — крилты эндоплазматического ретикулума; ж — мембрана клетки.

1 — высвобождение инсулина из гранулы в перикапиллярное пространство, 2,3 — самостоятельный выход инсулина во внеклеточное пространство.

Взаимоотношения между отдельными клетками, состав­ляющими островок поджелудочной железы, остаются не­ясными. Каждый островок имеет богатое кровообращение и снабжен 1—3 артериолами и 1—6 венулами.

Биосинтез инсулина осуществляется бета-клетками в несколько этапов (рис. 2). На первом образуется препро-инсулин, белок с относительной молекулярной массой 14500. Его образование происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Проходя через его мембрану, белок расщеп­ляется под влиянием микросомных протеаз до проинсули-на и накапливается в пластинчатом комплексе. Молекула проинсулина имеет спиральное строение, 2 цепи (А и В) составляют единую последовательность и соединены С-пептидом, состоящим из 26—31 аминокислотного остатка у животных разных видов (рис. 3). С-пептид человека состоит из 23 аминокислотных остатков. Он не обладает биологическим свойством инсулина, но иммунологически активен. Выделение проинсулина из пластинчатого комп­лекса сопровождается его расщеплением на инсулин и С-пептид.

В пластинчатом комплексе происходят «упаковка» про­инсулина в микропузырьки (гранулы), его хранение и сек­реция по мере необходимости. В гранулах осуществляется дальнейшее расщепление проинсулина на инсулин и С-пеп­тид в эквивалентных количествах. В гранулах инсулин образует комплекс с цинком и накапливается в центре, приобретая высокую электронную плотность. С-пептид накапливается на периферии и такой электронной плот­ностью не обладает. Секреция инсулина и С-пептида про­исходит путем постепенного продвижения гранул к мем­бране клетки по специальным микротрубочкам, составлен­ным из белков типа тубулина. У мембраны клетки сек­реторные гранулы окружаются сетью микронитей из сокра­тительного белка актина, который в присутствии ионов кальция сокращается. Секреторные гранулы при помощи этого сокращения продвигаются к мембране, сливаются с ней (эмиоцитоз) и выделяют инсулин и С-пептид в кровь. Нарушения биосинтеза инсулина и его секреции возможны на любом из перечисленных этапов.

Являясь гормоном немедленного действия, инсулин быстро синтезируется и секретируется. Весь процесс син­теза занимает около 1 ч. Общее количество накопленного в островках поджелудочной железы инсулина составляет приблизительно 200 ЕД. Скорость синтеза у взрослого человека 40 ЕД/сут.

Инсулин—белковый гормон, состоит из двух полипеп-тидных цепей (А и В), соединенных между собой ди-сульфидными мостиками. Дисульфидный мостик имеется также между 6-м и 11-м аминокислотным остатком цепи А. Инсулин обладает видовой специфичностью, что опреде­ляется его химической структурой, различиями в после­довательности аминокислотных остатков в молекуле. От этого зависит иммуногенность инсулина. Наиболее близок по химической структуре к инсулину человека инсулин свиньи.

Содержание инсулина в плазме крови у здорового человека натощак 10—20 мкЕД/мл (0,4—0,8 нг/мл), С-пептида 0,9—3,5 нг/мл. Содержание С-пептида имеет значение в оценке резервов функции инсулярного аппарата, для дифференциальной диагностики ИЗСД и ИНСД, а также при гиперинсулинемии неясного происхождения (при вве­дении препаратов инсулина уровень С-пептида сни­жается).

Инсулин и С-пептид вьщеляются в систему воротной вены и поступают в печень. Она задерживает около 50— 60% инсулина, который активно включается в процессы регуляции обмена веществ.

Скорость секреции инсулина зависит от многих причин, прежде всего от функционального состояния инсулярного аппарата, содержания глюкозы в крови и др. Скорость секреции, необходимая для нормального содержания глю­козы в крови, колеблется от 0,25 ЕД/ч до 1,5 ЕД/ч.

Главным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Допускают две альтернативные возможности сти­мулирования глюкозой секреции инсулина. Предполагается, что глюкоза, участвуя в обменных процессах внутри бета-клетки, усиливает ее функцию. Второй возможностью явля­ется взаимодействие глюкозы с рецептором («глюкорецеп-тор») на мембране бета-клетки и тем самым стимулиро­вание секреции инсулина. Имеются доказательства в пользу обоих механизмов.

Секреция инсулина происходит в две фазы. Первая фаза продолжается 1—2 мин, вторая начинается спустя 5—10 мин и продолжается час. Это определяется наличием в бета-клетках запасов уже готового для секреции инсу­лина, который и обусловливает первую фазу секреции. Вновь синтезированный инсулин с небольшими количест­вами проинсулина составляют вторую фазу. При этом глюкоза не действует на синтез новых молекул мРНК как первоначальный этап синтеза инсулина.

Секрецию инсулина, кроме глюкозы, стимулируют гор­моны желудочно-кишечного тракта (желудочный ингиби-торный пептид, гастрин, секретин, холецистокинин, вазо-активный интенстинальный полипептид). Механизм их стимулирующего действия неясен.

Аминокислоты и производные жиров также оказывают стимулирующее действие на секрецию инсулина.

Адреналин и норадреналин тормозят секрецию инсулина. Парасимпатические влияния (повышение тонуса блуж­дающего нерва), напротив, усиливают ее.

Работами И. Г. Акмаева и сотр. (1983-1985) показана возможность центральной регуляции секреции инсулина. Разрушение вентромедиальных ядер гипоталамуса приводит к снижению секреции. Из гуморальных факторов указывают на роль простагландина А, тормозящего секрецию инсулина.

Соматостатин, образующийся в различных тканях и, в частности, в дельта-клетках поджелудочной железы, является мощным ингибитором секреции инсулина и глю-кагона и некоторых гормонов желудочно-кишечного тракта. Механизм его действия недостаточно установлен.

Многие гормоны участвуют в регуляции секреции ин­сулина. К ним относятся гормон роста (соматотропин), глюкагон, кортикостероиды, эстрогены, прогестины, парат-гормон. Их действие проявляется различно. Чаще оно связано с развитием резистентности периферических тканей к инсулину, что особенно отчетливо выступает при эндо­кринных заболеваниях с повышением секреции указанных гормонов.

Инсулин—главный регулирующий обмен веществ в ор­ганизме гормон. Хотя его действие многонаправленно, конечным результатом является обеспечение энергетических и пластических процессов. Место действия инсулина—пе­чень, мышечная и жировая ткань. Инсулин оказывает антикатаболическое и анаболическое действие. Антиката-болические эффекты инсулина в печени проявляются сни­жением процессов гликогенолиза (разрушение гликогена), глюконеогенеза (образование глюкозы из жиров и белков), кетоногенеза (образование кетоновых тел). В жировой ткани он подавляет процессы липолиза (распад жиров), а в мы­шечной—распада белков.

Анаболическое действие инсулина связано с обеспече­нием синтеза гликогена и жирных кислот в печени, син­теза глицерина в жировой ткани и усиления поглощения аминокислот и синтеза белка и гликогена в мышцах.

Инсулин усиливает поглощение глюкозы печенью, жи­ровой и мышечной тканью. Около 60% глюкозы, посту­пающей в организм здорового человека в состоянии покоя, поглощается печенью, 15% утилизируется периферическими тканями. Печень тонко реагирует на изменения секреции инсулина и тем самым регулирует содержание глюкозы в крови. Механизм действия инсулина (рис. 4) связан с активацией различных ферментов, участвующих в фосфо-рилировании глюкозы (гексо- и глюкокиназы) и других соединений, включенных в процессы гликолиза (пути рас­щепления глюкозы). Активность этих ферментов опреде­ляется присутствием инсулина. Недостаток инсулина приво­дит к снижению гликолиза и тем самым снижению об­разования энергетических веществ, необходимых организму для жизнедеятельности и пластических процессов.

 

Рис. 4. Регуляция образования и распада гликогена.

Непрерывными линиями обозначены основные этапы реакций образования и распад» гликогена, пунктиром — пусковые реакции.

 

Активация инсулином гликогенсинтетазы усиливает син­тез и накопление гликогена в печени. Подавление фос-форилазы тормозит распад гликогена.

Биологически важно также торможение инсулином глю­конеогенеза путем подавления активности пируваткарбокси-лазы и фосфоенолпируваткарбоксилазы. Эти эффекты ин­сулина не только сберегают энергию, но и способствуют нормальному гомеостазу глюкозы.

В мышечной и жировой тканях скорость поглощения глюкозы меньше, но работающая мышца поглощает глюкозу быстрее. Этот процесс определяется меньшей потребностью в инсулине.

Роль инсулина в обмене белков заключается в активи-ровании процессов синтеза белка. Инсулин заметно увели­чивает запасы белка в организме.

В жировой ткани (рис. 5) инсулин усиливает процессы липогенеза, тем самым способствуя накоплению энергии; он способствует синтезу жирных кислот в печени, подав­ляет образование кетоновых тел, оказывая антилиполи-тическое действие и регулируя содержание карнитина, участвующего в их образовании. Кроме того, инсулин усиливает поглощение кетоновых тел мышцами и их окис­ление.

Жирные кислоты

Рис. 5. Липогенез и липолиз в жировой ткани.

Жирными линиями внутри круга обозначен цикл превращения жирных кислот, тонкими линиями — реакции   превращения жирных кислот и глюкозы внутри жировой клетки, пунктиром — пусковые реакции.

 

Рис. 6. Взаимодействие инсулина с мембранным рецептором клетки (по F. Felig et al., 1985). Объяснение в тексте.

Инсулин способствует поглощению калия мышцами и печенью, задерживает выведение натрия почками, чем объясняется развитие в некоторых случаях отеков у боль­ных сахарным диабетом при достижении компенсации.

Инсулин действует, связываясь с рецепторами цито-плазматических мембран инсулинзависимых тканей (рис. 6). Рецепторы представляют собой компоненты мембран и по структуре являются гликопротеинами. Наиболее характерное их свойство — специфичность, или сродство к инсулину. Именно благодаря ей происходит «узнавание» инсулином рецептора и его связывание. Число мембранных рецепто­ров достигает 250000 (в гепатоцитах), но в связывании инсулина участвуют 10—13% общего числа рецепторов клетки, остальные сберегаются «про запас». Это явление биологически оправдано, поскольку при снижении числа рецепторов под влиянием гиперинсулинемии сохраняется критическое число рецепторов для осуществления эффекта инсулина в клетке.

Число инсулинорецепторов снижается при ожирении, так называемом липоатрофическом диабете, избытке глюко-кортикоидов, acantosis nigricans и некоторых других состоя-ниях, обусловливая развитие инсулинорезистентности, ко­торая возможна также при появлении антирецепторных антител в крови, при нарушении внутриклеточного обмена глюкозы.

После связывания рецепторами мембраны инсулин ло­кализуется в лизосомах клеток, где подвергается фермент­ному расщеплению (глютатион-инсулинтрансгидрогеназа, протеазы). Печень является основным местом разрушения инсулина. Около 20% инсулина разрушается в почках. При почечной недостаточности снижаются поглощение инсулина почками и его распад. Этим объясняется феномен Зуброды-Дана («улучшение» течения диабета и снижение дозы инсулина, необходимой для компенсации углеводного обмена) при диабетической ангионефропатии.

Роль инсулиновой недостаточности в патогенезе сахар­ного диабета впервые была доказана О. Минковским в 1899 г. и Л. В. Соболевым в V901 г. Открытие Ф. Бан-тингом и Ч. Бестом инсулина (1921) позволило не только начать современные исследования в области патогенеза сахарного диабета, но и изменить судьбу больных диа­бетом.

В патогенезе сахарного диабета имеют значение мно­гие факторы, из них основные — нарушение секреции ин­сулина и нарушение чувствительности к инсулину инсулин-зависимых тканей.

При ИЗСД секреция инсулина снижена как в первой, так и во второй фазе или отсутствует. Вместе с тем следует отметить остаточную секрецию инсулина (при исследовании содержания С-пептида в крови). Она имеет большое практическое значение для достижения компен­сации сахарного диабета. Лабильность течения диабета во многом определяется малой остаточной секрецией остров­ков. Чувствительность к инсулину у больных ИЗСД высо­кая, что определяется высоким аффинитетом рецепторов к инсулину. Она снижается при гиперкетонемии, различных воспалительных и интеркуррентных заболеваниях, болезнях печени. У детей в начале диабета возможны периоды резкого снижения потребности в инсулине, связанные с восстановлением секреции. Это объясняется снижением влияния аутоантител к поверхностным антигенам клеток островков поджелудочной железы и всплеском секреторной активности бета-клеток. Однако это продолжается недолго и сменяется инсулиновой недостаточностью.

При ИНСД снижение секреции инсулина никогда не достигает такового у больных ИЗСД. Как правило, она не выходит за нижнюю границу нормы. Для больных ИНСД характерно снижение выделения инсулина в ранней фазе секреции, что, возможно, определяется нарушением чувствительности глюкорецепторов бета-клеток при сохран­ном биосинтезе инсулина в клетке.

Отсутствие полного эффекта инсулина при его нормаль­ном или повышенном содержании в крови свидетельст­вует о снижении чувствительности к нему инсулинзависимых тканей. При введении больным ИНСД препаратов инсулина также не наблюдается выраженного снижения гликемии. Это свидетельствует об инсулинрезистентности, связанной у больных ИНСД с нарушением инсулинрецеп-торов или уменьшением их числа.

Роль негормональных антагонистов в развитии инсулин­резистентности у больных сахарным диабетом не под­тверждается последними исследованиями.

Сравнительно недавно широко обсуждалась роль глю-кагона в патогенезе сахарного диабета. Была предложена бигормональная теория патогенеза сахарного диабета, ко­торая имела своих сторонников [Unger R., 1974]. Однако в последние годы роль глюкагона подтверждается лишь в усилении последствий инсулиновой недостаточности у больных ИЗСД. Повышение содержания других гормонов в крови у больных диабетом скорее вторично и соче­тается с кетоацидозом или различными сопутствующими заболеваниями. При достижении компенсации сахарного диабета их содержание в крови нормализуется.

Последствия инсулиновой недостаточности проявляются прежде всего нарушениями обмена веществ, из которых нарушения углеводного обмена наиболее выражены. Инсу-линовая недостаточность прямо соответствует тяжести об­менных нарушений: от нарушений толерантности к глюкозе до кетоацидоза, обусловленного острым недостатком ин­сулина. При нарушенной толерантности печень не способна полностью ассимилировать поступающую в организм глю­козу. Процессы гликолиза, гликогеносинтеза замедлены, вследствие этого уровень глюкозы в крови повышается после приема глюкозы или еды. Более выраженная инсу-линовая недостаточность вызывает активацию глюконео-генеза, липолиза, распада белков. Эти процессы связаны с недостаточностью энергетических субстратов. В этой ситуации наряду с гипергликемией натощак наблюдаются гиперлипемия, гипераминоацидемия, гиперкетонемия (рис. 7). Одновременно нарушается водно-солевой обмен. Больной теряет калий и натрий, усиление диуреза приводит к де­гидратации. Большинство клинических симптомов диабета связано с обменными нарушениями. Необходимо отметить, что у больных диабетом усиливается превращение глюкозы по инсулинонезависимому пути — сорбитоловому и соответ­ственно накапливаются продукты этого превращения (сорбит и фруктоза). Сорбитоловый путь превращения глюкозы характерен для хрусталика глаза, нервной ткани и эндо­телия сосудов. Накопление сорбита и фруктозы в этих тканях способствует осложнениям сахарного диабета (ката­ракта, полинейропатии и ангиопатии).

При диабете увеличивается также использование глюкозы в образовании гликопротеинов, белков, составляющих ба-зальную мембрану сосуда, что играет важную роль в пато­генезе микроангиопатий.

Гипергликемия вызывает гликозилирование различных белков (гемоглобин, альбумин, белки базальной мембраны сосудов), что приводит к изменению их свойств, повы­шению иммуногенности и имеет значение в развитии со­судистых поражений.

Таким образом, метаболические нарушения, связанные с инсулиновой недостаточностью, определяют разнообраз­ные проявления сахарного диабета, включая поражения сосудистой и нервной систем.

При сахарном диабете вследствие нарушения белкового обмена снижается продукция защитных белков, что объ­ясняет склонность больных диабетом к инфекциям и пло­хое заживление ран.

Необходимо отметить взаимодействие нарушений белкового и углеводного обмена при инсулиновой недостаточ­ности. Компенсация нарушений углеводного обмена адек­ватной терапией, как правило, значительно улучшает по­казатели белкового, жирового и водно-солевого обмена. Однако нередко приходится прибегать и к специальному лечению этих нарушений.

 

Рис. 7. Механизм образования кетоновых тел.

Непрерывными линиями обозначены реакции образования кетоновых тел, пунктиром — этапы превращения ацил-КоА в ацетил-КоА.

 

Классификация сахарного диабета. На основании совре­менных представлений об этиологии и патогенезе сахар­ного диабета, а также эпидемиологических исследований Научная группа ВОЗ по сахарному диабету предложила (1985) следующую классификацию сахарного диабета и смежных категорий нарушения толерантности к глюкозе.

А. Клинические классы

Сахарный диабет (СД)

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД)

Инсулиннеэависимый сахарный диабет (ИНСД)

у лиц с нормальной массой тела

у лиц с ожирением

Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания (СДНП)

Другие типы сахарного диабета, связанные с определенными состояниями и синдромами:

1) заболеваниями поджелудочной железы;

2) болезнями гормональной природы;

3) состояниями, вызванными лекарственными средствами или воздействием химических веществ;

4) изменением инсулина или его рецепторов;

5) определенными ге­нетическими синдромами;

6) смешанными состояниями. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ)

у лиц с нормальной массой тела

у лиц с ожирением

Нарушенная толерантность к глюкозе, связанная с другими состоя­ниями и синдромами Сахарный диабет беременных

Б. Статистически достоверные классы риска (ли­ца с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно увели­ченным риском развития сахарного диабета) Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе Потенциальные нарушения толерантности к глюкозе

 

Настоящая классификация является развитием класси­фикации, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ по са­харному диабету (1981). Новое в ней—включение сахарного диабета, связанного с недостаточностью питания, харак­терного для тропических стран, где раньше он назывался тропическим диабетом. Чаще он развивается у детей и подростков и связан с белковой недостаточностью, обычной для развивающихся стран, и использованием в пищу тро­пических корнеплодов (кассава, тапиока, маниока), содер­жащих цианистые глюкозиды (линамарин). При гидролизе их в организме конечным продуктом является тиоцианат, который может кумулировать в организме и оказьшать бета-цитотоксическое действие. Выделяют две формы этого типа сахарного диабета: с фиброкальцинозом поджелудоч­ной железы и без фиброкальциноза. Этиологию и патоге­нез этого типа сахарного диабета интенсивно изучают в настоящее время. Распространенность его достаточно велика.

Этиология других типов сахарного диабета, ранее на­зывавшихся вторичным диабетом, также различна.

Острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы могут вызывать поражение островкового аппарата и приводить к развитию сахарного диабета. Он часто на­блюдается при хроническом рецидивирующем панкреатите.

У больных циррозом печени диабет также встречается довольно часто.

Сахарный диабет и нарушенная толерантность к глю­козе могут возникать при эндокринных заболеваниях с из­быточной продукцией и секрецией гормонов — антагонистов инсулина: при акромегалии (избыточная продукция сомато-тропного гормона), болезни Иценко — Кушинга (избыточная секреция глюкокортикоидов)), феохромоцитоме (избыточная секреция катехоламинов), глюкагономе (избыточная секре­ция глюкагона, прямого антагониста инсулина), заболева­ниях щитовидной железы (избыточная секреция тироксина).

Из лекарственных препаратов, способствующих развитию сахарного диабета, можно выделить: адренергические, ги-потензивные, бета-блокаторы, химиотерапевтические, нейро-депрессанты, диуретики, катионы, гормоны, а также пес­тициды. Механизм их действия различен, но результат одинаков—снижение толерантности к глюкозе, а в случаях функциональной неполноценности инсулярного аппарата— развитие сахарного диабета.

Особое место в классификации отводится диабету бе­ременных со своеобразием гормональных взаимоотношений между матерью и плодом и патогенетическим влиянием плацентарных гормонов.

Генетические синдромы, связанные с развитием сахар­ного диабета и нарушений толерантности к глюкозе: синдром Альстрема, синдром Кокейна, муковисцидоз, гамар-томатоз поджелудочной железы, атаксия Фридрейха, недо­статочность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы; болезнь на­копления гликогена I типа; гемохроматоз; хорея Ген-тингтона; гипогонадизм с низкорослостью; гиперлипопро-теидемия III—V типов; изолированная недостаточность гормона роста; синдром Лоренса — Муна — Бидля; липоатро-фический диабет; мышечная дистрофия; миотоническая дистрофия; атрофия зрительного нерва с диабетом; синдром Прадера — Вилли; синдром Вернера; синдром Клайнфелтера;

пигментный ретинит, нейропатия, атаксия и диабет; острая интермиттирующая порфирия; фотомиоклонус, диабет, глу­хота, нефропатия и церебральные нарушения; гиперплазия шишковидной железы и диабет.

Здесь представлены далеко не все синдромы и забо­левания, при которых наблюдаются нарушенная толерант­ность к глюкозе и сахарный диабет. Патогенетические механизмы развития сахарного диабета при генетических синдромах также различны.



Source: sinref.ru


Добавить комментарий