Warning: file_exists(): open_basedir restriction in effect. File(/var/www/zydus.su/data/www/diabet.zydus.su/wp-content/db.php) is not within the allowed path(s): (/var/www/zydus.su/data:.) in /var/www/zydus.su/data/www/diabet.zydus.su/wp-includes/load.php on line 414
Особенности течения хирургических заболеваний при сахарном диабете — Лечим диабет
Особенности течения хирургических заболеваний при сахарном диабете

Особенности течения хирургических заболеваний при сахарном диабете

г.

г Ш.Н <ПГГ/

— о ¡»’!>’ ■ •

На правах рукописи

АЛТУНИНА МАРИНА МИХАЙЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.

14.00.26 — фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт — Петербург 1997

Работа выполнена в Санкт — Петербургской государственной академии им. И.И. Мечникова и Санкт — Петербургском НИИ фтизиопульмонологии Минздрава России.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор A.B. Васильев доктор медицинских наук, профессор С.М. Котова

Официальные оппоненты:

• доктор медицинских наук, профессор М.С.Грвймер доктор медицинских наук, профессор Л.А .Галицкий

Ведущее учреждение — Российский научно — исследовательский институт фтизиопульмонологии Минздрава России.

Защит»диссертаций состоится»_»_ 1997 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 0084.36.01

при Санкт • Петербургском НИИ фтизиопульмонологии ( 193036, Санкт — Петербург, Литовский пр., дом 2-4)

С диссертацией можно ознакомиться о библиотеке Санкт • Петербургского НИИ фтизиопульмонологии.

Автореферат разослан»_»_1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Лауреат гос. премии РФ доктор медицинских наук, профессор

Э.Н.Беллендир

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Сочетание туберкулеза легких и сахарного диабета остается одной из наиболее трудных и актуальных проблем фтизиатрии в настоящее время. Это связано с большой распространенностью диабета в мире (ВОЗ, 1981; Diab. mel., WHO, 1985), а также ростом заболеваемости туберкулезом легких в последние годы ( Хоменко А.Г., 1991, 1994; Васильев А.В., 1996), что приводит к увеличению числа больных сочетанной патологией (Волошин А.А ,1990; Карачунский М.А., 1990; Kim J. et al.,1995).

Больные сахарным диабетом являются группой риска в отношении развития туберкулеза, они заболевают им в 4 — 10 раз чаще, чем остальное население (Смурова Т.Ф., 1974; Коровкин B.C., 1985; Обпогина Л И. с соавт., 1995 и др.).

Туберкулез у больных сахарным диабетом характеризуется неблагоприятным течением, снижением иммунологической реактивности, замедленной регрессией, склонностью к обострениям (Смурова Т.Ф., 1974, 1986; Тудос Т.П., 1974; Келеберда К.Я с соавт., 1975; Адамбеков Д.А.,1981; Абдуллаев А.А., 1990; Onishi К. et at., 1983; Ikezoe G. et al.,1992 и др.)

В литературе прошлых лет отражены особенности туберкулеза легких у больных сахарным диабетом преимущественно в сравнении с ‘туберкулезом без сопутствующего диабета. Вместе с тем, развитие эндокринологии в последние годы привело к более глубокому пониманию патогенеза сахарного диабета. Установлено, что спонтанный сахарный диабет является заболеванием, генетически, патофизиологически и клинически неоднородным (Мазовецкий А.Г., Беликов В.К., 1987; Зефирова Г.С., 1991 и др.). Выделяют две основные его формы — диабет I типа, инсулинзависимый (ИЗСД) и диабет II типа, йнсулиннезависимый (ИНСД) (ВОЗ, 1981). В настоящее время стала общепризнанной концепция аутоиммунной природы ИЗСД (Ефимов А.С. с соавт., 1988, 1990, Nerup I. et ai., 1988 и др.), установлено своеобразное изменение иммунного статуса у больных ИЗСД с течением заболевания: от активации клеточного и гуморального звеньев иммунитета при манифестации и на ранних этапах болезни до умеренной иммуносупрессии при большой длительности диабета (Хаитов P.M. с соавт., 1992; Дедов И.И. с соавт., 1993,1994; и др.).

Кроме того, оценка компенсации углеводного обмена по уровню гликемии и глюкозурии не может считаться в настоящее время полноценной в связи с лабильностью этих показателей (Перелыгина А.А. с соавт., 1989). В последние годы в диабетологуи все шире применяется исследование гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) как для ранней диагностики, так и

для оценки степени компенсации сахарного диабета (Мазоеицкий А.Г. с соавт., 1988; Карабун П.М., 1989; Eisenbarth G.S., Kahn С R..19S0 и др.). Этот показатель отражает средний уровень гликемии за длительный предшествующий период (2-3 месяца), позволяет выявить фанзиторную гипергликемию, весьма информативен, не зависит от времени суток, физической активности, приема пищи и лекарственных препер.з ‘ов (Галенок В.А. с соазт,, 1988; Paisey R В. et al.,1980).

В связи с этим, возникают вопросы о характере возможного влияния таких факторов, как степень компенсации, тип и длительность сахарного диабета на течение туберкулеза легких у больных сочетанным заболеванием. Работ, посвященных комплексному изучению клинико -иммунологических особенностей туберкулеза легких в зависимости о г .указанных характеристик сахарного диабета в доступной нам литературе мы на встретили.

Несмотря на возрастающие возможности современной фтизиатрии и диабетологии, эффективность лечения туберкулеза у больных сахарным .диабетом остается низкой: по данным разных авторов, процент закрытия полостей составляет от 34 до 60%, абациллирование достигается в 68 — 80% случаев (Федотова H.H.,1985; Волошин A.A., 1990; Полушкина Е.Е. с соавт., 1990; Карачунский М.А. с соавт., 1991,1993; и др.). Поэтому, представляет несомненный интерес поиск и применение новых патогенетических средств, в частности иммуномодуляторов, в комплексной терапии больных туберкулезом легких и сахарным диабетом.

Цель исследования

Изучение клинических и иммунологических проявлений туберкулеза легких, протекающего на фоне сахарного диабета с учетом характеристик последнего и оптимизация тактики лечения сочетанной патологии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинико — рентгенологических и иммунологических проявлений инфипьтративнаго туберкулеза легких в зависимости от типа, длительности и степени компенсации сопутствующего сахарного диабета;

2. Сопоставить эффективность противотуберкулезной терапии у больных с разными типами, длительностью и степенью компенсации сахарного диабета;

3. Изучить возможность повышения эффективности лечения данных больных путем раннего включения в терапию иммуномодулятора тималина.

Научная новизна

Вперпые изучено влияние типа, длительности и степени компенсации сахарного диабета на клинические и иммунологические показатели и эффективность лечения больных туберкулезом легких с сопутствующим сахарным диабетом.

Впервые при сочетанном заболевании применен современный комплексный подход к оценке степени компенсации углеводного обмена с использованием методики определения гликозилированного гемоглобина до и в процессе лечения.

Впервые ‘ исследована клиническая эффективность иммуномодулятора тималина у больных с сочетанием туберкулеза легких и сахарного диабета.

Практическая ценность работы

Полученные данные углубляют и расширяют представления о влиянии сахарного диабета на течение туберкулеза легких при их сочетании. Изучена роль типа, длительности и степени компенсации сахарного диабета в клинико — иммунологических проявлениях и результатах лечения туберкулеза легких у больных диабетом.

Определение величины гликозилированного гемоглобина позволяет контролировать степень компенсации углеводного обмена у больных ‘сочетанной патологией в процессе лечения.

Исследована клиническая эффективность иммуномодулятора тималина у больных туберкулезом легких с сопутствующим сахарным диабетом, доказано его положительное влияние на восстановление иммунного статуса и эффективность лечения у данной категории больных.

Внедрение в практику.

Результаты исследования по изучению особенностей течения и лечения туберкулеза легких у больных сахарным диабетом, методика контроля степени компенсации углеводного обмена по уровню гликозилированного гемоглобина, а также применение тималина в комплексном лечении больных сочетанной патологией внедрены в практику клиники туберкулеза СПГМА, терапевтических отделений стационара ГПТД и НИИФ г. Санкт — Петербурга.

Положения, выносимые на защиту.

1. Тип, Длительность и степень компенсации сахарного диабета оказывают влияние на клиническое течение, иммунологические показатели и

результаты лечения туберкулеза легких у больных сочетанным заболеванием.

2. С целью оценки степени компенсации углеводного обмена у больных с сочетанием туберкулеза легких и сахарного диабета, наряду с общепринятым методом определения уровня гликемии и глюкозурии. следует определять величину гликодилированного гемоглобина, дающую целостное (интегральное) значение гликемии за длительный период.

3. Применение в комплексной терапии больных туберкул.э;юм легких с сопутствующим сахарным диабетом средств, направленных на коррекцию иммунного статуса, способствует восстановлению иммунологических показателей и повышению эффективности лечения специфического процесса.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Совете по апробации докторских и кандидатских диссертаций по специальности .»Фтизиатрия» при Санкт — Петербургском НИИ Фтизиопульмонологии 25 февраля 1997 г. Фрагменты диссериации доложены на научной конференции «Актуальные проблемы профилактической медицины» (СПбСГМИ, 1994) и на научно — практической конференции фтизиатров г. Санкт — Петербурга (1996).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 204 отечественных и 124 иностранных автора. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 10 графиками и 31 рисунком.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проведено комплексное клинико -рентгено — лабораторное и иммунологическое обследование 115 больньх впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких и сахарным диабетом. Преобладали мужчины (87 чел. — 75,6%) и лица молодого и среднего возраста (от 20 до 60 лет) (102 — 88,7%).

Три четверти обследованных составляли больные ИЗСД (83 чел. ■ 73,9%), остальные — ИНСД (30 — 26,1%). Длительность заболевания диабетом до развития туберкулеза колебалась в широких пределах, от 0 (при одновременном выявлении обоих заболеваний) до 31 года. При поступлении в стационар диабет был декомпенсированным у 75 чел. (65,2%),

г

субкомпенсированным у 33 (28,7%), компенсированным лишь у 7 (6,1%) больных. Течение сочетаннога заболевания усугублялось наличием диабетических осложнении у 92 (80,0%) больных.

У большинства пациентов (93 — 80,9%) туберкулез выявлен при обращении в медицинские учреждения в связи с ухудшением самочувствия, у 19,1% — при профилактическом флюорографическом обследовании.

Симптомы интоксикации, отмеченные у 99 (66,1%) больных и локальные проявления туберкулеза легких (89 — 77,3%) встречались в различных сочетаниях. Наиболее часто беспокоили слабость, потливость, повышение температуры, кашель с выделением мокроты.

Гематологические сдвиги установлены у подавляющего большинства больных (103 чел. — 89,6%). Биохимические показатели активности воспалительного процесга были нарушены у 80,0% пациентов.

Чувствительность к туберкулину по реакции Манту с 2 ТЕ у 81,7% была мормергической, у 11,3% — сомнительной, у единичных больных -гиперергической (2) и отрицательной (3).

При рентгенологическом исследовании установлено преобладание распространенных (более 2-х сегментов) поражений (77 чел. — 67,0%). Двусторонняя локализация туберкулезных изменений отмечена у 47 (40,9%) обследованных. Полости распада обнаружены у 97 (84,3%), в т.ч. множественные у 63 человек.

У большинства больных (98 чел. — 85,3%) определялся экссудативно -некротический тип воспаления, что, по — видимому отражает активность катаболичаских процессов, свойственных сахарному диабету. Такая особенность тканевой реакции обусловила и соотношение различных форм инфильтратов: облаковидные — 40,0%, множественные каэеозные фокусы -25,7%, побиты — 7,0%, перисциссуриты — 8,7%, инфильтрации по типу казеознь’х пневмоний — 4,3%. Округлые инфильтраты с характерной для них продуктивной тканевой реакцией отмечались лишь у 14,8% пациентов.

МВТ обнаружены у 92 (80,0%) больных, из них у 68 бактериовыделение было обильным. Необходимо отметить высокий процент первичной лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам у больных СД — 43,8%, в основном к стрептомицину.

При трахвобронхоскопии активный туберкулез бронха выявлен у 19,5% больных.

При иммунологическом исследовании у большинства изучаемых больных отмечено снижение количества Т — лимфоцитов в периферической крови (72;2%). Высокий уровень Т — клеток наблюдался у 22,6%, нормальный — лишь у 5,2% больных. Сниженное содержание активных Т — лимфоцитов констатировано у 40,9% пациентов, нормальный и повышенный уровни

отмечены у равного числа больных — по 29.6%. Функциональная .¡ктивность Т — лимфоцитов по РБТЛ с ФГА была снижена более чем у половины больных (51,3%). Специфический клеточный ответ у большинства изучаемых больных был отрицательным (60,9%), у трети (30,4%) — повышенным и лишь у 8,7% -умеренно положительным.

Исследование гуморального звена иммунитета выявило дисбаланс содержания иммуноглобулинов A, G, М в сыворотке во.чх больны> сочетанным заболеванием. Одновременного нормального уроы-я всех тре* классов иммуноглобулинов не отмечалось ни у одного больного.

• Представленные данные свидетельствуют о тяжести специфического процесса у больных сахарным диабетом, о взаимном неблагоприятном влиянии обоих заболеваний, что позволяет охарактеризовать его, как «синдром взаимного отягощения».

При проведении настоящей работы мы использовали общепринятые клиника — рентгенологические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Иммунологический статус оценивался по показателям .клеточного иммунитета: количеству Т- и аТ- лимфоцитов, РБТЛ с ФГА и ППД. Содержание иммуноглобулинов отражало состояние гуморального звена иммунитета. Иммунологические исследования проводились до начала лечения, через 1, 3 и 6 мес. печения.

Состояние углеводного обмена (УО) оценивалось по уровню гликемии, глюкоэурии, наличию кетоацидоза и гипогликемии. Специальным методом исследования для оценки степени компенсации СД являлось определение уровня гликозилировгнного гемоглобина колориметрическим тиобарбитуровым методом а модификации Standefer J.С., Eaton R.P. (19S3). Предварительно установлено нормальное содержание этого показателя у 2!5 здоровых лиц в пределах 4,0 — 6,8%, среднее, значение 5,0 ± 0,2%. Уровень НЬА1с у исследуемых больных колебался от 5,3 до 16,3% и в среднем составил 9,5 ± 0,4%, что достоверно выше, чем в контроле.

Из всех 115 больных 95 человек составили группу, в которой были изучены клинико — иммунологические особенности ТЛ в зависимости от типг,, длительности и степени компенсации сопутствующего диабета. Указанные пациенты получали общепринятое комплексное лечение противотуберкулезными и патогенетическими средствами, исключая иммуноактивные препараты, • способные изменить динамику иммунологических показателей. Остальным 20 больным на ранних сроках химиотерапии назначали курс иммуномодулятора тималина с целью изучении его клинической эффективности.

Критериями оценки эффективности лечения являлись частота и сроки ликвидации симптомов интоксикации и локальных проявлений заболевания,

прекращение бактериоеыдепения и закрытие полостей распада, а также динамика иммунологических показателей

Результаты исследовании подвергались статистической обработке методом вариационной статистики с использованием критерия «Т» Сгьюденга Достоверными считали различия при р < 0.05.

Результаты исследований

Для оценки влияния степени компенсации углеводного обмена на течение основного заболевания 95 изучаемых больных при поступлении в стационар были разделены на 3 группы: 1-61 пациент с выраженной исходной декомпенсацией сахарного диабета. Для больных этой группы были характерны высокий уровень НЬа1с (более 10,0%), который в среднем составлял 12,7 ± 0,3%, значительная гипергликемия (более 12 ммоль/л), сочетающаяся с гипогликемическими состояниями, выраженная глюкозурия, периодический кетоацидоз. II группа — 27 человек с умеренной исходной декомпенсацией (субкомпенсацией) диабета: уровень НЬА1с колебался от 7.0 до 10,0% и составлял в среднем 8.2 ± 0,2%, отмечались умеренная гипергликемия (10 — 12 ммоль/л) и глюкозурия. периодические гипогликемии при отсутствии кетоацидоза в течение последнего года. Ill группа — 7 человек с полной компенсацией дабета: уровень НЬА1с не выше 7,0%, в среднем 5,9 ± 0,5%, нормогликемия или эпизодическая умеренная гипергликемия (до 10,0%), аглюкозурия, отсутствие кетоацидоза и гипогликемий в течение последнего года.

Сравнительный анализ клинико — рентгено — лабораторных данных у больных указанных групп выявил зависимость между степенью компенсации УО и тяжестью специфического процесса. При декомпенсированном диабете закономерно наблюдались выраженное начало заболевания (83,6%), симптомы интоксикации (91,8%), локальные признаки туберкулеза (82,0%), катаральные явления (75,4%) и гематологическиз сдвиги (93,4%). Напротив, компенсированные формы диабета, как правило, характеризовались бессимптомным началом (71,4%) и достоверно меньшей выраженностью указанных выше клинических проявлений туберкулеза: интоксикации и локальных симптомов (42,6%), катаральных явлений (28,6%), изменений хартины крови (71,4%).

Частота и интенсивность бактериовыделения также были достоверно выше в группе с декомпенсированным сахарным диабетом (86,9%), чем в остальных группах (II — 66,3%, III — 42,8%).

В рентгенологическом аспекте у больных I группы чаще по сравнению с больными II и 111 групп отмечены распространенные (более 2 сегментов)

процессы (соответственно у 75,4, 48,1 и 23,6%), двусторонняя гокализация (47,5, 25,9 и 14,3%), полости распада (90,2, 66,7 и 57,1%), боонхогенное обсеменение (63,9, 33,3 и 14,3%) (р ) — II. I — III < 0,05).

При изучении исходного иммунного статуса у болышнстэ.э больных с декомпенсированным диабетом (72,0%) отмечено уменьшение абсолютного числа Т- лимфоцитов, причем в половине случаев это было резкое снижение (менее 600 кл в 1 мкл крови). У больных с субкомпенсацией и компенсацией СД снижение уровня Т- л отмечалось реже (соответственно в 6? 3 и 25,6%) и было только умеренным (601 — 1000 кл в 1 мкл крови). В то же врем? нормальное количество Т- клеток (в пределах 1001 — 1300) достоверно чаще наблюдалось у компенсированных больных (42,9%) по сравнению с больными первых двух групп (3,3 и 3,7%) (р < 0,05).

Снижение числа активных Т- лимфоцитов в I группе зарегистрировано у 41,0%, во II — у 37,0% больных, в III — не отмечалось.

Функциональная активность Т- л по РБТЛ с ФГА была снижена у 60,7% больных I и достоверно реже у больных II (37,0%) и III (14,3%) групп (р ■< 0,05).

В группе с выраженной декомпенсацией углеводного обмена наблюдался преимущественно (72,1%) отрицательный специфический клеточный ответ, у больных с субкомпеисированным диабетом частота отрицательного и положительного клеточного ответа была примерно равной ‘ (51,8 и 48,2%), при компенсированном диабете у большинства больных (71,5%) отмечался умеренный и высокий уровень РБТЛ с ППД.

Таким образом, наши исследования показали, что как количественные, так и функциональные показатели клеточного иммунитета ниже при декомпенсации сахарного диабета. Степень дисбаланса содержания IgG и IgM (но не IgA) также была выше у декомпенсированных больных.

Исследование степени компенсации УО в динамике проводимой терапии (у 87 больных) выявило тенденцию к ее улучшению: число больных с выраженной декомпенсацией снизилось к концу стационарного курса лечения до 31, число больных с субкомпенсацией и попной компенсацией СД увеличилось соответственно до 37 и 19 человек.

Купирование симптомов интоксикации и локальных признаков заболевания в группе с компенсированным диабетом наступило в течение 1 -2 мес. лечения у всех больных, в группе с субкомпеисированным диабетом -через 3-4 месяца, а в группе с декомпенсированным диабетом • лишь к в wee. лечения, при этом не у всех больных.

Прекращение бактериовыделения достигнуто через 3 мес. терапии в I, II и III группах соответственно у 51,8, 80,0 и 100,0% больных (р < 0,05).

Ликвидация деструктивных изменений к концу стационарного лечения зарегистрирована у 76.6% больных с субкомпенсацией, 93,8% с полной компенсацией диабета и достоверно реже — лишь у 15,4% больных с выраженной декомпенсацией СД

В целом у изучаемых больных к концу стационарного курса лечения уровень абациглировзния составил 82,1%, закрытия полостей — 59,1%.

«Значительное улучшение» в результате лечения отмечено лишь у пятой части оставшихся декомпенсированными к концу стационарного курса больных (19,4%) и у большинства больных с субкомпенсированным (70,3%) и компенсированным (84,2%) диабетом. «Улучшение» наблюдалось соответственно у 45,2, 27,0 и 15,8% пациентов, неудовлетворител’ ные результаты лечения («симптоматический эффект» и «прогрессирование») отмечены у трети (35,5%) больных, находившихся к концу стационарного курса лечения в состоянии декомпенсации УО, у 1 больного с субкомпенсацией СД и не отмечались вовсе у компенсированных больных.

Таким образом, темпы инволюции и эффективность лечения специфического процесса выше у больных с лучшей компенсацией УО. Изменения степени компенсации СД а ходе лечения отрахсают направление течения туберкулезного процесса в легких.

Анализ динамики иммунного статуса больных ТЛ с разным состоянием компенсации УО показал, что темпы и объем нормализации количества Т- и аТ- лимфоцитов, их функциональной активности, а также уровень специфического клеточного ответа выше при лучшей компенсации диабета. Так, к б мес. лечения нормализация числа Т- и аТ- лимфоцитов зарегистрирована в субкомпенсированной и компенсированной группах у половины больных (соответственно Т- л — у 51,5 и 55,6%; аТ- л — у 43,2 и 50,0%) и достоверно режа у больных с декомпенсированным диабетом (Т- л -6,2%; аТ- л — 12,5%). Нормализация уровня РБТЛ с ФГА произошла у подавляющего числа пациентов II (86,5%) и III (94,4%) групп и лишь у 59,4% больных I группы (р I — II, I — III < 0,05). Формирование положительного специфического клеточного ответа к 6 мсс. лечения отмечено у 68,8% больных I, 72,9% II и 94,4% больных Iii групп (р l-lll, ll-ill < 0,05).

В ходе лечения побочное действие химиопрепаратов отмечено всего у 59,8% больных, чаще — при декомпенсации УО: в I группе — у 66,7%, во II — у 53,0%, в III — у 28,6% (р I-III < 0,05). Некоторые противотуберкулезные препараты оказывали неблагоприятное влияние на углеводный обмен: изониазид вызывал гипергликемию (в 5%), пиразинамид — кетоацидоз (в 8,9%), что, очевидно связано с их токсическим действием на печень.

Анализ клинических проявлений туберкулеза легких у больных с разными типами диабета (ИЗСД — 71, ИНСД — 24 чел.) не выявил

существенных их различий. Можно лишь отметить, что для бсньных ИЗСД более характерны каверны мелкие, но множественные, а для больных ИНСД — немногочисленные, но более крупные.

При изучении исходного иммунного статуса установлено, что резкое снижение числа Т- лимфоцитов, а также снижение активны;; Т- клеток достоверно чаще определялось у больных ИЗСД: соответств«и-но у 25,4 и 42,3% против 8,3 и 20,8% при ИНСД. В то же время при сахарнзм диабете II типа чаще отмечен нормальный уровень Т- л (20,8%) и повышенный уровень аТ- л (45,8%) по сравнению с больными сахарным диабетом I типа ‘ (соответственно у 1,4 и 29,6%). РБТЛ с ФГА у больных туберкулезом при разных типах диабета существенно не различалась. Отрицательный клеточный ответ на ППД несколько чаще наблюдался у больных ИЗСД .(67,7% против 50,0% при ИНСД), а повышенный — достоверно чаще у больных ИНСД (соответственно у 22,5 и 45,8%). Дисбаланс содержания 1дА и 1дв был более выраженным при ИНСД, 1дМ — при ИЗСД.

Твким образом, при развитии туберкулеза легких у больных ИЗСД .чаще по сравнению с больными ИНСД наблюдается снижение количественных и качественных показателей клеточного иммунитета, а у больных ИНСД чаще отмечаются повышенные их значения, свидетельствующие о напряжении Т- системы иммунитета.

Под влиянием проводимой терапии исчезновение симптомов интоксикации и других клинических проявлений туберкулеза происходило у больных сахарным диабетом И типа в среднем на 1 -1,5 месяца раньше, чем у больных сахарным диабетом I типа и в целом в более полном объеме.

Через 3 мес. были абациллированы две трети больных ИЗСД (66,7%’| и три четверти больных ИНСД (75,0%). Закрытие полостей распада к концу стационарного лечения наблюдалось соответственно в 52,0 и 78,9% случаев (р < 0,05).

«Значительное улучшение» в результате терапии наблюдалось у половины больных ИЗСД (49,2%) и у большинства больных ИНСД (72,2%) (р < 0,05)., «улучшение» отмечалось вдвое чаще у больных СД I типа (35,4 и 18,2%); неудовлетворительные результаты лечения наблюдались соответственно у 15,4% и 9,0% больных.

Проведенные клинико — рентгенологические исследования показывают, что у больных ИНСД отмечается преимущество в темпах и объеме инволюции, а также в эффективности лечения специфического процесса по сравнению с больными ИЗСД.

К 6 мес. лечения туберкулеза у больных диабетом I и II типов частота нормального уровня Т- лимфоцитов стала примерно одинаковой (35,4 и 36,4%). Снижение числа Т- л сохранялось у 44,6% больных ИЗСД и лишь у

Г’2,7% больных ИНСД (р < 0,05) При этом 40,9% больных ИНСД имели г овышенный уровень Т- л, свидетельствующий о напряжении I — системы иммунитета.

Число активных Т- л у больных ИЗСД в процессе лечения приближалось к таковому у больных ИНСД и к б мес существенных различий в содержании аТ- л у больных диабетом I и II типов не выявлено. При оценке динамики функциональной активности Т- лимфоцитов просматривалась тенденция к ее нормализации при обоих типах сахарного диабета, но у больных ИЗСД более значительная Специфический клеточный ответ в процессе лечения туберкулеза имел тенденцию к росту ь-.збеих группах. Необходимо подчеркнуть все же большую частоту повышенного уровня РБТЛ с ППД на начальном и конечном сроках наблюдения у больных ИНСД (45,8 и 50,0%) по сравнению с больными ИЗСД (22,5 и 35,4%).

В процессе лечения .отмечалась тенденция к нормализации содержания 1дА при обоих типах СД, снижению уровня 1дв при ИЗСД.

Таким образом, в процессе лечения туберкулеза легких у больных сахарным диабетом обоих типов происходит улучшение иммунологических параметров. Исходные различия их сглаживаются вследствие приближения значений иммунологических показателей при ИЗСД к таковым при ИНСД. При этом динамика уровня Т- л, РБТЛ с ППД свидетельствует о том, что у больных диабетом I типа имеется и сохраняется предрасположенность к • угнетению, а у больных диабетом II типа — к напряжению клеточного иммунитета.

Учитывая особенности иммунопатогенеза и возраста больных при разных типах сахарного диабета, изучение возможного влияния длительности эндокринного заболевания на течение туберкулеза легких проводилось нами среди больных каждого типа диабета в отдельности.

Больные ИЗСД были разделены на 3 группы: группа А — 8 пациентов, у которых ТЛ выявлен одновременно или сразу вслед за диабетом (в течение года); группа В — 31 больной с умеренной длительностью диабета до развития ТЛ (от 2 до 10 лет); группа С — 32 человека с большим диабетическим стажем до выявления ТЛ (от 11 до 31 года). Больные ИНСД были разделены на 2 группы: группа Д — 12 больных с одновременным выявлением обоих заболеваний; группа Е — 12 больных с многолетним диабетом до диагностики ТЛ (от 6 до 28 лет).

При сопоставлении клинических проявлений туберкулеза при разной длительности ИЗСД обращапа на себя внимание группа с одновременным выявлением обоих заболеваний (гр. А), а которой у всех больных отмечались выраженное начало, симптомы интоксикации, бактериовыделенив,

и

полисегментарные, экссудативные, деструктивные процессы с бронхогенным обсеменением в 87,5% случаев. У пациентов с умеренной и большой длительностью ИЗСД указанные клинические проявления встречались достоверно реже: МВТ в мокроте — соответственно у 77.4 и 78,1%, полости распада — у 74,2 и 78,1%. бронхогенное обсеменение — у 48.1 и 43,8″.> больных (р < 0,05) .

Существенных различий клинико • рентгено — лабораторных данных и группах с умеренной и большой длительностью ИЗСД не установлено.

У всех больных группы А отмечено снижение уровня Т- лимфоцитов, что в остальных группах встречалось достоверно реже (В — 58,1%; С -72,4%). В же время около трети больных в группах В (38,7%) и С (28,1%) составляли лица с повышенным числом Т- клеток Аналогичная тенденция просматривалась и при оценке содержания активных Т- лимфоцитов. РБТЛ с ФГА у большинства пациентов группы А (62.5%) была резко сниженной, а более чем у половины больных в остальных группах — нормальной (В — 51,6%; С — 56,2%). С увеличением длительности ИЗСД до развития туберкулеза уменьшалась частота отрицательного специфического клеточного ответа (А • 100,0%; В — 74.2%; С • 53.1%) (р А — В. А — С< 0,05).

Таким образом, при туберкулезе, выявленном одновременно или сразу вслед за ИЗСД, отмечается наиболее резкое угнетение показателей клеточного иммунитета по сравнению со специфическим процессом, развившимся на фоне многолетнего диабета Способность к напряжению Т -системы иммунитета, отмеченная у трети больных с длительным ИЗСД, отсутствует у больных с одновременным развитием обоих заболеваний.

Приведенные выше данные свидетельствуют об особой тяжести специфического процесса у больных ИЗСД длительностью менее года по сравнению с больными, имеющими диабетический стаж.

Ликвидация клинических проявлений туберкулеза у больных в группах В и С отмечалась на 1 — 2 ;иесяца раньше, чем у больных группы А. Динамика гематологических показателей подтверждала эту тенденцию.

Прекращение бактериовыделения через 3 месяца лечения, равно как и закрытие полостей распада к концу стационарного курса зарегистрированг. лишь у трети больных группы А. В группах В и С в аналогичные сроки уровень абациллирования составил 73,9 и 68,2%, закрытия полостей — 50,0 и 59,1%.

«Значительное улучшение* в результате лечения наблюдалось у трети больных группы А и у половины больных групп В и С. «Улучшение» отмечено у трети больных во всех группах при ИЗСД.

Таким образом, у больных сахарным диабетом I типа, имеющих определенный (умеренный и большой) диабетический стаж до развития ТЛ.

темпы регрессии и эффективность лечения специфического процесса выше, чем у больных с одновременным выявлением обоих заболевании

При оценке динамики количества Т- лимфоцитов в группе А в процессе лечения отмечалась достоверное уменьшение числа больных со сниженными значениями Т- л (со 100.0 до 50,0%) и увеличение числа больных с повышенным их уровнем (до 50,0%) при полном отсутствии -енденции к нормализации этого показателя В группе В преобладающей (¡ыла тенденция к нормализации количества Т- лимфоцитов (с 3,1 до 5<3,7%) при достоверном уменьшении числа больных с пониженным уровнем Т- л (с 58,1 до 20,0%). В группе С в процессе лечения у большинства больных «охранялся сниженный уровень Т- лимфоцитов, однако степень этого снижения стала умеренной (у 62,1%). Кроме того, к 6 мес. появились больные с нормальным уровнем Т- л (20,7%), что достоверно выше, чем в группе А, но достоверно ниже, чем в группе В.

Нормализация уровня РБТЛ с ФГА у больных с умеренной и большой длительностью ИЗСД произошла в более полном объеме (соответственно в 83,3 и 93,1%) по сравнению с больными ИЗСД длительностью менее года (50,0%) (р А — С < 0,05) Дае трети больных группы А (66,7%) в ходе проводимой терапии сохраняли отрицательный специфический клеточный ответ, в то время как в группах В и С частота его достоверно снизилась и к 6 мес. у 76,7 и 79,4% больных сформировался положительный (умеренный и высокий) клеточный ответ на ППД (р А — В. А — С < 0,05).

Таким образом, анализ динамики иммунного статуса больных туберкулезом при разной длительности ИЗСД показал, что при одновременном разьитии обоих заболеваний отчетливой тенденции к нормализации иммунологических показателей в ходе лечения нет, отмечается тенденция к напряжению количественных при сохранении снижения качественных характеристик Т- л. У больных с умеренной длительностью ИЗСД лечение туберкулеза сопровождается нормализацией количества Т- лимфоцитов и РБТЛ с ФГА, повышением специфического клеточного ответа. При большой длительности ИЗСД в динамике отмечается повышение уровня качественных при сохранении умеренного снижения количественных показателей Т- системы иммунитета.

При сопоставлении клинических проявлений туберкулеза легких у больных с разной длительностью ИКСД существенных различий между группами Д и Е не выявлено.

Исходный иммунный статус бсльных с длительным ИНСД до ТЛ отличался большой частотой повышенного числа Т- л (41,7%) и одновременно большой частотой резкого снижения РБТЛ с ФГА (50,0%) по сравнению с группой Д, где подобных б />льных не отмечалось Это позволяет

предполагать, что при количественном напряжении Т- системы у части больных группы Е имеется более резкое угнетение ее функциональной активности.

Исчезновение клинических проявлений туберкулеза легких у больных группы Д происходило в среднем на 2 — 3 недели раньше, чем у больны» группы Е и при этом в более полном объеме Прекращение бактериовыделения достигнуто у всех больных ИНСД длительностью менее года и у 71,4% больных с многолетним ИНСД Закрытие полостей распада зарегистрировано соответственно у 90,9 и 62.5% больных. «Значительное улучшение».наблюдалось у 90.9% больных группы Д-и достоверно реже у больных группы Е (54.5%). Неудовлетворительные результаты лечения а группе Д не отмечены, а в группе Е наблюдались у 18,2% больных.

В процессе печения у больных с одновременно выявленными туберкулезом и ИНСД отмечена четкая тенденция к повышению и нормализации иммунологических показателей к 6 месяцам достоверно уменьшилось количество больных со сниженными значениями Т- клеток (с 66.7 до 18,2%), вдвое увеличилось число больных с нормальным уровнем Т-л (с 33,3 до 63,6%), достоверно возросло число пациентов с высоким содержанием аТ- л (с 41,7 до 81,8%), нормализовался уровень РБТЛ с ФГА у 72,7% больных, повысился специфический клеточный ответ у вСех пациентов до умеренных (у 36,4%) и высоких (у 63,6%) значений

В то же время у больных с многолетним ИНСД на аналогичном сроке наблюдения тенденции к нормализации количества Т- л и РБТЛ с ФГА не отмечалось (соответственно 8,3% и 45,4% больных), и, в отличио от группы Д, более чем у трети больных (36,4%) оставались сниженными значения аТ-л и РБТЛ с ППД (р < 0,05).

Таким образом, динамика иммунологических показателей в ходе лечения туберкулеза у больных с недавним ИНСД оказалась более благоприятной и быстрой, чем у больных с длительным ИНСД, что соответствует динамике их клинико — рентгенологических данных и более высокой эффективности лечения. ‘

Приведенные выше данные свидетельствуют о разнонаправленное влиянии диабетичэского стажа на течение туберкулеза легких у больных сахарным диабетом I и II типов.

При ИЗСД наиболее тяжелое течение туберкулеза наблюдается у больных с одновременным развитием обоих заболеваний. У больных с умеренной и большой длительностью ИЗСД специфический процесс протекает менее тяжело и лечение его более эффективно. Наличие большого диабетическо-о стажа у них само по себе свидетельствует об относительно менее злокачественном течении собственно ИЗСД. Возможно.

:>то связано с иммуно — генетической гетерогенностью ИЗСД при более неблагоприятных его вариантах туберкулез присоединяется в первый же год, при более благоприятных вариантах — развивается позже и протекает менее тяжело.

У больных ИНСД, наоборот, более небпчгоприятное течение специфического процесса отмечается у больных с большой длительностью лаболевания до развития туберкулеза, что очевидно связано с преклонным »озрастом данной категории больных, а также переходом у них этносительной инсулиновой недостаточности в абсолютную.

Лишь доля гепатотоксических проявлений среди всех побочных реакций противотуберкулезных препаратов при обоих типах диабета увеличивалась в одном направлении • с увеличением диабетического стажа

Установленный нами характер влияния на течение специфического процесса таких характеристик диабета, как его тип, длительность и степень компенсации, позволяет выделить наиболее неблагоприятные для туберкулеза сочетания этих факторов. Более тяжелые клинические проявления, выраженные иммунологические сдвиги и низкая эффективность лечения туберкулеза легких наблюдаются:

— у больных с исходной декомпенсацией углеводного обмена по сравнению с субкомпенсированными и компенсированными больными;

— в целом у больных ИЗСД по сравнению с больными ИНСД;

— среди больных ИЗСД — у лиц с одновременным развитием обоих заболеваний по сравнению с больными, имевшими до развития туберкулеза умеренный или большой диабетический стаж;

— среди больных ИНСД — у лиц, заболевших туберкулезом на фоне многолетнего диабета по сравнению с больными, у которых оба заболевания были выявлены одновременно.

Влияние тималина на течение и эффективность лечения ТЛ у больных СД изучено нами у 20 человек (основная группа), которым на ранних сроках химиотерапии (10-14 день) назначали тималин в дозе 10 мг внутримышечно в течение 5 дней. В контрольную группу вошли 20 пациентов, получавшие идентичную химиотерапию, но без применения тималина и выделенные нами из 95 ранее исследованных больных методом пара — контроля.

Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, а также типам, длительности и степени компенсации СД. Кроме того, соблюдено условие идентичности групп по клинико — рентгено — лабораторным параметрам и исходному иммунному статусу. У подавляющего большинства больных основной и контрольной фупп отмечались распространенные (по 80,0%), деструктивные (100,0 и 90,0%), экссуда-изные (по 90,0%) процессы в легких,

сопровождающиеся симптомами интоксикации (90,0 и 85,0%) и бактериовыделением (90,0 и 80.0%). В обе группы отбирались пациенты со снижением основных иммунологических показателей средний уровень Т-лимфоцитов составил соответственно 698 ± 63 и 724 ! 54 кл. в 1 мкл крови, активных 7-клеток — 532 1 59 и 600 1 57 кл в 1 мкл крови, РБТЛ с ФГА — 46.5 ) 3,5 и 41.0 ± 4,7%. РБТЛ С ППД- 1,6 1 0.5 и 2,0 £ 1.0%

Наши исследования показали, что тималин способствует повышению и нормализации исходно сниженных показателей клеточного иммунитета у больных с сочетанием туберкулеза легких и сахарного диабета. Достоверное повышение количества Т- и активных Т-«лимфоцитов у пациентов основной группы отмечено к концу 1 мес химиотерапии (сразу после курса тималина) соответственно до 904 ± 54 и 735 ± 85 кл. в 1 мкл крови с нормализацией уровня Т- л к 6 месяцам (1073 ± 85 кл. в 1 мкл). В контрольной группе достоверное увеличение числа Т- л и аТ- л произошло лишь к 6 мес. лечения (соответствонно до 946 * 74 и 658 ± 94 кл.в 1 мкл крови), но нормализации уровня Т- л не наступило

Функциональная активность Т- лимфоцитов у больных основной группы к 3 мес. лечения нормализовалась (56,0 ± 3,2%),. у контрольных больных оставалась сниженной на всех сроках наблюдения. Уровень РБТЛ с ППД достоверно повысился через 1 мес. терапии до 6,5 ± 1,1% против 2,5 ± 0,9% в контроле (р < 0,05).

Параллельно с восстановлением иммунного статуса у больных, получавших тималин, отмечались и более- высокие темпы регрессии специфического процесса. Под влиянием проводимой терапии симптомы интоксикации и локальные проявления болезни купированы у всех больных основной и у 70,0% больных контрольной групп, при этом ликвидация указанных проявлений туберкулеза легких наступала в основной группе на 1,5 — 2 мес. раньше, чем в контроле.

Прекращение бактериовыделения через 3 мес. лечения достигнуто у 88,9% больных основной и 50,0% больных контрольной групп. Закрытие полостей распада на сроках 6 и 8 месяцев отмечено у 50,0 и 70.0% больных основной группы, в контроле — у 22,2 и 27,8%. «Значительное улучшение» к концу стационарного курса лечения наступило соответственно у 70,0% и 40,0% больных. Неудовлотворительнь^ результаты лечения в основной группе не наблюдались, в контроле же отмечены у 35,0% больных (р < 0,05).

Таким образом, применение тималина способствует повышению эффективности печения данной категории больных.

Выводы

1. При сочетании туберкулеза легких и сахарного диабета наблюдается «синдром взаимного отягощения». Для инфильтративного губеркулеза легких, протекающего на фоне сахарного диабета, в настоящее 5ремя характерны преобладание экссудативно • некротической тканевой реакции (85,3%), склонность к распаду (84,3%) и бактериовыделению ‘80,0%), высокий уровень первичной лекарственной устойчивости (43,8%), обширность поражений (67,0%), замедленная регрессия с формированием больших остаточных изменений (71,2%)

У большинства больных сахарным диабетом (65,2%) развитие специфического процесса сопровождается декомпенсацией, у 28,7% -субкомпенсацией и лишь у 6,1% — полной компенсацией углеводного обмена.

2. У больных сочетанной патологией степень компенсации углеводного обмена влияет на течение туберкулеза легких. Чем более выражена декомпенсация диабета, тем ниже иммунологические показатели, тяжелее клинические проявления, медленнее темпы инволюции специфического процесса. Так, прекращение бактериовыдепения достигнуто через 3 месяца терапии в I, II и III группах соответственно у 51,8, 80,0 и 100,0% больных. Ликвидация полостей через 10 месяцев лечения зарегистрирована у большинства больных с субкомпенсацией (77,7%) и полной компенсацией (81,2%) диабета и лишь у 15,4% больных с выраженной декомпенсацией диабета .

3. Уровень гликозилированного гемоглобина, характеризуя степень компенсации углеводного обмена, косвенно отражает и тяжесть туберкулеза; его изменения в процессе лечения соответствует динамике специфического процесса. При прогрессировании туберкулеза отмечена тенденция к повышению, при регрессии туберкулезных изменений — к нормализации этого показателя.

4. При отсутствии различий в клинических проявлениях туберкулеза легких при разных типах сахарного диабета, у больных инсулиннезависимым диабетом отмечается преимущество в томпах и объеме инволюции, а также эффективности лечения специфического процесса по сравнению с больными инсулинзависимым диабетом. Закрытие полостей распада у больных сахарным диабетом I и II типов наблюдалось соответственно в 52,0 и 78,9% случаев.

5. Развитие туберкулеза легких у больных диабетом I типа сопровождается более выраженными иммунологическими сдвигами, преимущественно в сторону угнетения, по сравнению с больными диабетом II типа, среди которых значительную часть (45,8%) составляют лица с повышенными значениями показателей Г- системы, свидетельствующими о

напряжении клеточного иммунитета. В процессе лечения различия иммунологических показателей сглаживаются вследствие приближения их уровня при сахарном диабете I типа к таковым при диабете II типа

6 Течение туберкулезного процесса в легких при сочетанном заболевании зависит от длительности сахарного диабета Отмечается разнонаправленное влияние диабетического стажа на течение туберкулеза у больных сахарным диабетом I и II типов

При имсулинзависимом диабете наиболее тяжелые клинико-иммунологические проявления и низкая эффективность лечения нпблюдаются у больных с одновременным развитием обоих заболеваний по сравнению с больными, имевшими до туберкулеза умеренный или большой диабетический стаж. Абациллировамие через 3 мес. личения, равно как и закрытие полостей распада к концу стационарного лечения зарегистрировано лишь у 33,3% больных с одновременной развитием туберкулеза легких и инсулинзависимого диабета. В группах с определенной длительностью диабета I типа в аналогичные сроки уровень абациллирования составил 73,9 и 68,2%, закрытия полостей • 50,0 и 59,2%.

7. У больных инсулинмезависимым диабетом, наоборот, с увеличением длительности заболевания до развития туберкулеза отмечаются более низкие темпы инволюции и эффективность лечения специфического процесса. Ликвидация деструктивных изменений отмечена у 90,9% больных с одновременным выявлением обоих заболеваний и у 62,5% больных с многолетним инсулиннезависимым диабетом.

в. У больных с сочетанием туберкулеза и диабета применение изониазида в 5,0% и пиразинамида в 8,9% случаев может вызвать развитие декомпенсации углеводного обмена. Доля гепатотоксических проявлений среди всех побочных реакций противотуберкулезных препаратов увеличивается с увеличением диабетического стажа при обоих типах диабета. г

9. Тималин способствует повышению и нормализации исходно сниженных показателей клеточного иммунитета у больных с сочетанием туберкулеза и диабета. Параллельно с восстановлением иммунного статус?, у больных, получавших тималин, отмечаются и более высокие темпы инволюции и эффективность лечения специфического процесса. Прекращение бактериовыделения через 3 месяца лечения достигнуто’в 88,9% наблюдений против 50,0% в контрольной группе; закрытие полостей распада к в мес. • соответственно в 50,0 и 22,2% случаев.

0РА*1и ческие ре ком е нда^и и

1 В процессе лечения больных туберкулезом легких с сопутствующим сахарным диабетом необходимо учитывать влияние таких факторов, как тип, длительность и степень компенсации диабета. Установленные нами корреляции позволяют иыделить наиболее неблагоприятное дпя туберкулеза легких сочетание этих факторов и тем самым прогнозировать течение и корректировать тактику лечения специфического процесса у данной категории больных. Наиболее тяжелые клинико — иммунологические проявления и низкая эффективность лечения туберкулеза легких наблюдаются- — у больных с одновременным развитием туберкулеза легких и инсулинзависимого диабета с выраженной декомпенсацией углеводного обмена; — у больных туберкулезом, развившимся на фоне многолетнего инсупиннезависимого диабета с декомпенсацией углеводного обмена.

2. У больных туберкулезом, сочетанным с сахарным диабетом, рекомендуется определение уровня гликозилированного гемоглобина с целью контроля степени компенсации углеводного обмена. Применение этого показателя позволяет прогнозировать течение сахарного диабета и косвенно — течение специфического процесса. Необходимо стремиться к полной компенсации сахарного диабета, что способствует улучшению иммунологических показателей, повышает темпы инволюции туберкулезных изменений.

3. Включение иммуномодулятора тималина в комплексную терапию туберкулеза легких у больных сахарным диабетом способствует восстановлению иммунного статуса и повышению эффективности лечения специфического процесса. Тималин рекомендован больным с обширными инфипьтративными деструктивными процессами, сопровождающимися снижением показателей Т : системы иммунитета (по реакциям Е — РОК, РБТЛ с ФГА, РБТЛ с ППД).

4. Учитывая высокий уровень переичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (в основном к стрептомицину) у больных сочетанной патологией при использовании указанного препарата необходима комбинация не менее 4-х туберкулостатических средств.

Список работ, опубликованных по тема диссертации

1 Особенности туберкулеза легких у больных сахарным диабетом /.’ Актуальные вопросы профилактической и клинической медицины. Тез докл. научн конф. — С,- П., 1994,- с.22 • 23 (в соавт. с E.H. Королевой, Л.Н Курьяковой)

2 Некоторые особенности течения туберкулеза легких у больных с разной степенью компенсации сахарного диабета // Пробл туб. — 1995 — Naß -с. 15-17.

3 Клиническое течение туберкулеза легких’ у больных сахарным диабетом //Тез. 5 Нац. конгресса по болезням органов дыхания. М — 1995.-Na 93.

4. Эффективность печения туберкулеза легких у больных сахарным диабетом // Актуальные проблемы комплексной терапии больных туберкулезом в современных эпидемиологических условиях Тез. научно -практ. конф. фтизиатров г. Санкт — Петербурга, 1996 — с. 57 — 59.

5 Особенности туберкулеза легких у больных сахарным диабетом подростков и лиц молодого возраста // Туберкулез у детей, подростков и лиц молодого возраста Сб. тр. СПНИИ Фтизиопульмонологии,- 1996. (Принята в печать в соавт. с С М. Котовой).

:Ттт. СП6МАПО. 3<«3&/Ти|>. /¿>*>



Source: medical-diss.com


Добавить комментарий